王潤(rùn)青， 王 謙， 廖健雄

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)第六臨床學(xué)院，廣東 廣州，510182；2.廣東醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院，廣東 東莞 523808)

據(jù)調(diào)查，如今我國(guó)2型糖尿病的患病率正在不斷升高，2015至2017年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)18歲以上人群糖尿病患病率為11.2%，且表現(xiàn)為城市化和高齡化的特點(diǎn)[1]。而心力衰竭的臨床病理特征表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)的廣泛性重構(gòu)，是2型糖尿病的常見并發(fā)癥[2]。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑(SGLT2i)已被證實(shí)對(duì)于2型糖尿病具有良好的治療作用，該類藥物可通過抑制腎臟近端小管的鈉-糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體而抑制葡萄糖、水鈉的重吸收，進(jìn)而增加糖的排泄[3]。盡管SGLT2i最初是用于治療2型糖尿病，但國(guó)外已有指南表明，該類藥物對(duì)于2型糖尿病并發(fā)的心血管不良事件也有良好的治療作用[4]。然而，目前對(duì)于不同的SGLT2i間療效的直接比較的臨床研究較少，因此，本文將通過基于頻率學(xué)框架的網(wǎng)狀meta分析來比較不同的SGLT2i治療2型糖尿病并發(fā)的心血管不良事件有效性。

1 資料與方法

本文依照PRISMA-NMA相關(guān)規(guī)范[5]進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)與meta分析，本課題已經(jīng)預(yù)先在PROSPERO上注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)為：CRD42022322397。

1.1文獻(xiàn)檢索 資料來源于各大公共數(shù)據(jù)庫，包括PubMed，Web of science，Cochrane Library，中國(guó)知網(wǎng)，萬方，維普等，檢索時(shí)限從建庫至2022年7月。檢索采取自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，檢索策略如圖1所示，英文數(shù)據(jù)庫的檢索式以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，中文數(shù)據(jù)庫的檢索式以知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫為例。

圖1 檢索策略

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究對(duì)象 臨床確診為2型糖尿病患者，不受患者種族、年齡、性別與既往病史的限制。

1.2.2干預(yù)措施 試驗(yàn)組干預(yù)措施為達(dá)格列凈、恩格列凈、索格列凈、埃格列凈、卡格列凈。而對(duì)照組的干預(yù)措施為安慰劑或其他常規(guī)治療。

1.2.3結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合結(jié)局，次要結(jié)局指標(biāo)為心血管死亡、心力衰竭住院、全因死亡。

1.2.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無法從原文提取充足的原始數(shù)據(jù)或者數(shù)據(jù)出現(xiàn)明顯錯(cuò)誤；(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(3)綜述、摘要或者評(píng)論；(4)重復(fù)發(fā)表的論著；(5)樣本例數(shù)小于50例；(6)非采用中文或者英文發(fā)表的論著。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 由兩位研究員獨(dú)立按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)篩選相應(yīng)文獻(xiàn)，如出現(xiàn)意見分歧則交由第三位研究員進(jìn)行裁斷。文獻(xiàn)篩選流程如下：(1)根據(jù)檢索式獲得文獻(xiàn)，并使用文獻(xiàn)管理軟件Endnote保存文獻(xiàn)；(2)使用Endnote刪去重復(fù)的文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要后刪去不合適的文獻(xiàn)；(3)下載經(jīng)初篩后文獻(xiàn)的全文，經(jīng)仔細(xì)閱讀選取合適的文獻(xiàn)納入meta分析；(4)采用表格收集資料，提取數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究員根據(jù)Cochrane手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，并使用RevMan 5.3進(jìn)行記錄與制圖。SGLT2i對(duì)于2型糖尿病所致心血管事件結(jié)局影響的效應(yīng)值指標(biāo)合并后采用相對(duì)危險(xiǎn)比(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行呈現(xiàn)。其中P<0.05即可認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用統(tǒng)計(jì)軟件Stata 16.0以及network程序包進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，繪制各個(gè)效應(yīng)指標(biāo)的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖和評(píng)估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖。由于本研究間無SGLT2i之間的直接比較，故不存在閉合環(huán)，使用一致性模型進(jìn)行比較，對(duì)不同干預(yù)措施采用累積排序概率曲線下面積(SUCRA)評(píng)估其療效，并繪制排序圖，得出結(jié)局指標(biāo)最佳的干預(yù)手段及其概率。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選 共檢索到文獻(xiàn)340篇，經(jīng)過逐次篩選，最終納入11項(xiàng)研究[6-16]，共包括62 904例患者，篩選流程如圖2所示。

圖2 篩選流程

2.2文獻(xiàn)的基本特點(diǎn) 文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)見于表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與偏倚分析見于圖3。

表1 文獻(xiàn)的基本特點(diǎn)

圖3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與偏倚分析

2.3網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

2.3.1網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖 5種不同的SGLT2i對(duì)于2型糖尿病患者治療的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系不形成閉合環(huán)，故采用一致性模型。線段粗短表示各個(gè)干預(yù)手段納入的研究數(shù)量，而圓圈面積大小表示了各個(gè)干預(yù)手段的參與人數(shù), 見圖4。

圖4 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

2.3.2主要結(jié)局指標(biāo) 9項(xiàng)研究[7, 9-16]報(bào)告了經(jīng)SGLT2i治療后的2型糖尿病患者的心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合結(jié)局。與安慰劑相比，恩格列凈與索格列凈可顯著降低2型糖尿病患者因心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合發(fā)生率，而卡格列凈、達(dá)格列凈和埃格列凈差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。間接比較顯示：各種不同的SGLT2i之間的心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA大小排序?yàn)樗鞲窳袃?84.6)、恩格列凈(73.2)、達(dá)格列凈(56.0)、卡格列凈(44.4)、埃格列凈(32.8)，安慰劑(9.0)，表明索格列凈療效最佳的可能性最大，且與安慰劑相比，不同SGLT2i對(duì)于主要結(jié)局指標(biāo)的改善作用較佳。見圖5～6。

圖5 主要結(jié)局指標(biāo)的森林圖

圖6 主要結(jié)局指標(biāo)SUCRA圖

2.3.3次要結(jié)局指標(biāo) (1)心血管死亡：10項(xiàng)研究[6, 8-16]報(bào)告了經(jīng)SGLT2i治療后的2型糖尿病患者的心血管死亡結(jié)局，不同的SGLT2i與安慰劑相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，間接比較顯示，不同SGLT2i之間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA大小排序?yàn)檫_(dá)格列凈(78.9)、恩格列凈(67.7)、索格列凈(44.3)、埃格列凈(42.3)、卡格列凈(40.5)、安慰劑(26.3)，表明達(dá)格列凈對(duì)于2型糖尿病患者心血管死亡的改善作用最佳的可能性最大，見圖7～8。(2)心力衰竭住院：共有10項(xiàng)研究[6, 8-16]報(bào)告了經(jīng)SGLT2i治療后的2型糖尿病患者的心力衰竭住院結(jié)局，5種不同的SGLT2i與安慰劑相比，均可顯著降低2型糖尿病患者的心力衰竭住院率，且不同的SGLT2i之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA大小排序?yàn)椋核鞲窳袃?87.1)、恩格列凈(70.7)、埃格列凈(56.9)、卡格列凈(49.5)、達(dá)格列凈(35.2)、安慰劑(0.5)，表明索格列凈對(duì)于2型糖尿病患者心力衰竭住院結(jié)局的改善作用最佳的可能性最高，見圖9～10。(3)全因死亡：共有10項(xiàng)研究[6-7, 9-16]報(bào)告了經(jīng)SGLT2i治療后的2型糖尿病患者的全因死亡結(jié)局，5種不同的SGLT2i與安慰劑相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不同的SGLT2i之間差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SUCRA值大小排序?yàn)檫_(dá)格列凈(82.6)、恩格列凈(59.5)、卡格列凈(52.7)、埃格列凈(41.3)、索格列凈(39.5)、安慰劑(24.4)，表明達(dá)格列凈對(duì)于2型糖尿病患者全因死亡結(jié)局的改善作用最佳的可能性最大，見圖11～12。

圖7 心血管死亡結(jié)局的森林圖

圖8 心血管死亡結(jié)局的SUCRA圖

圖9 心力衰竭住院結(jié)局的森林圖

圖10 心力衰竭住院結(jié)局的SUCRA圖

圖11 全因死亡結(jié)局的森林圖

圖12 全因死亡的SUCRA圖

2.3.4發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 所有研究基本呈集中分布，位于對(duì)稱軸的兩側(cè)，分布于漏斗內(nèi)部，有少量研究樣本偏離軸線?？烧J(rèn)為研究的發(fā)表偏倚可能性較低，見圖13～16。

圖13 主要結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖

圖14 心血管死亡結(jié)局的漏斗圖

圖15 心力衰竭住院結(jié)局的漏斗圖

圖16 全因死亡的漏斗圖

3 討 論

目前，2型糖尿病已經(jīng)成為21世紀(jì)最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，全世界約有4億人受其影響[17]，2型糖尿病病理特點(diǎn)為胰島素抵抗和胰島衰竭，具體表現(xiàn)為胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)受阻、脂質(zhì)攝取能力降低且機(jī)體抑制脂肪分解和炎癥反應(yīng)的能力降低，臨床表現(xiàn)為糖、脂代謝紊亂和廣泛的炎癥反應(yīng)[18]。而心力衰竭是2型糖尿病最重要和最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，弗明漢的大型臨床研究表明，即使在調(diào)整了其他影響心血管安全的因素后，患糖尿病的男性患者患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)仍會(huì)增加近2.4倍，而女性患者患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加近5倍[19]。2型糖尿病誘發(fā)心力衰竭和其他心血管不良事件的過程具有復(fù)雜的病理生理機(jī)制，可大致概括為:(1)高血糖：已有大型流行病學(xué)證據(jù)表明，糖化血紅蛋白每增加1%，成人患心力衰竭的概率將增加8%[20]。葡萄糖代謝產(chǎn)物β-N-乙酰氨基葡萄糖(O-GlcNAc)可與心肌表面的受磷蛋白和CaMKII上的絲氨酸和蘇氨酸殘基結(jié)合，抑制蛋白的磷酸化，最終導(dǎo)致心肌收縮和舒張受阻[21-22]。(2)免疫反應(yīng)：糖尿病病理表現(xiàn)為廣泛的炎癥反應(yīng)[23]，多項(xiàng)研究表明，糖尿病患者心肌組織內(nèi)巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞浸潤(rùn)增加，血清中促炎細(xì)胞因子大量增加[24-26]，大量炎性物質(zhì)可誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、壞死，引起大量纖維增生。此外，也有研究表明，糖尿病患者中，與RAS系統(tǒng)相關(guān)的C3肉毒桿菌毒素底物1(Rac1)被廣泛激活, 從而引起心肌NADPH氧化酶的激活與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激，造成心肌細(xì)胞大量凋亡[27]。(3)自主神經(jīng)功能障礙：在糖尿病患者中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活也促進(jìn)了心肌重構(gòu)和心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病患者的血糖波動(dòng)、脂質(zhì)代謝紊亂、RAS系統(tǒng)的廣泛激活以及氧化應(yīng)激均可成為心力衰竭的危險(xiǎn)因素。此外，自主神經(jīng)纖維的進(jìn)行性損傷，可影響迷走神經(jīng)的最長(zhǎng)纖維，導(dǎo)致迷走神經(jīng)的去神經(jīng)支配以及交感神經(jīng)支配能力的早期提高[28]。而交感神經(jīng)的活躍程度常與心力衰竭的預(yù)后密切相關(guān)[29-30]，從長(zhǎng)期來看，交感神經(jīng)的過度活躍常可導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓、血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、心律失常、心肌耗氧量增加、左心室肥大和纖維化，最終導(dǎo)致心力衰竭和其他心血管不良事件的發(fā)生[31]。(4)氧化應(yīng)激：在糖尿病患者中，廣泛的氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生可導(dǎo)致活性氧的大量生成以及抗氧化防御反應(yīng)相對(duì)降低，引起心肌的廣泛重構(gòu)、心臟收縮和舒張異常，加速心力衰竭的發(fā)生[21, 32]。

SGLT2i的研發(fā)和應(yīng)用為治療2型糖尿病和改善2型糖尿病患者的心血管結(jié)局展現(xiàn)了廣闊前景。SGLT2i具有獨(dú)特的生物機(jī)制，可通過抑制腎臟近端小管的鈉-糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體而抑制葡萄糖、水鈉的重吸收，進(jìn)而增加糖的排泄，其功能的完整性不依賴于胰島素分泌的胰島素的作用[3]。SGLT2i對(duì)于2型糖尿病患者心血管結(jié)局的改善作用可能包括以下方面：(1)血糖控制：SGLT2i可抑制腎近端的鈉-糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而促進(jìn)血糖的排泄，糾正機(jī)體的代謝異常，降低心力衰竭發(fā)病可能性。(2)血脂控制：血糖的減少可繼發(fā)引起熱量的喪失，促進(jìn)血脂減少，控制患者體重，減少誘發(fā)心血管不良事件的因素[33]。(3)降壓作用：SGLT2i可降低腎近端血管鈉離子和葡萄糖的重吸收，起到滲透性利尿的作用[34]，引起機(jī)體血容量的減少，從而起到降壓的作用。SGLT2i引起血壓降低的同時(shí)卻不會(huì)引起心率的反射性增加，這可能與SGLT2i抑制交感神經(jīng)的支配作用有關(guān)[35-36]。(4)尿酸排泄：高尿酸血癥被認(rèn)為與心血管死亡事件有關(guān)[37]，而SGLT2i可通過滲透性利尿促進(jìn)尿酸排出，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[38]。

本文通過網(wǎng)絡(luò)meta分析間接比較了不同SGLT2i對(duì)于2型糖尿病患者心血管結(jié)局的改善作用，主要從相關(guān)患者心血管死亡和心力衰竭住院復(fù)合結(jié)局、心血管死亡、心力衰竭住院以及全因死亡的角度進(jìn)行比較。結(jié)果表明：在改善2型糖尿病患者的心力衰竭住院和心血管死亡復(fù)合結(jié)局方面，索格列凈和恩格列凈具有更多的獲益趨勢(shì)，其中，安慰劑相比于索格列凈[RR=1.63, 95%CI(1.20，2.23)，P<0.05], 安慰劑相比于恩格列凈[RR=1.50, 95%CI(1.10，2.05)，P<0.05]。此外，5種不同的SGLT2i均可顯著改善2型糖尿病患者因心力衰竭住院結(jié)局，但SGLT2i之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于全因死亡和心血管死亡事件，不同的SGLT2i與安慰劑相比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體機(jī)制以及原因需要更多大型臨床研究加以探索和驗(yàn)證。

本文存在以下不足：本文納入的SOLOIST-WHF試驗(yàn)[15]中的患者由于合并有近期心力衰竭，可能夸大了索格列凈的療效作用，而江耀輝等[6]的研究非前瞻性隊(duì)列研究，盡管其基于真實(shí)世界研究，消除了部分偏倚風(fēng)險(xiǎn)，但觀察性隊(duì)列研究的結(jié)果仍可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)；由于本文僅納入中文和英文的相關(guān)研究，可能忽略了某些非中英文的重要研究；由于統(tǒng)計(jì)學(xué)模型的限制，某些影響2型糖尿病患者心血管結(jié)局的因素未能納入：如高血壓、肥胖、合并有慢性腎衰竭等基礎(chǔ)病和接受過心臟搭橋等相關(guān)手術(shù)；此外，納入的研究?jī)H11項(xiàng)，且缺乏不同SGLT2i間療效的直接比較，因此仍需要更多大規(guī)模、多中心的大型臨床試驗(yàn)來直接驗(yàn)證不同的SGLT2i之間的療效。