岳 艷，江 彤，馮瀟宇，郭 兵

0 引 言

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICPis)是近年來腫瘤免疫治療領域的新型抗癌藥物，目前國內以程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)抑制劑臨床應用最為廣泛，已經被證實對多種惡性腫瘤有顯著療效。但這類藥物的應用也會引發(fā)諸多的免疫相關不良反應(immune-related adverse events ，irAEs)。內分泌毒性主要包括甲狀腺功能異常、垂體炎、糖尿病、腎上腺皮質功能不全等。甲狀腺功能異常是最常見的內分泌毒性，在ICPis單藥治療中以PD-1抑制劑相關甲狀腺功能異常的發(fā)生率最高。本研究旨在通過探討PD-1抑制劑對惡性腫瘤患者甲狀腺功能的影響，分析PD-1抑制劑相關甲狀腺不良反應的發(fā)生情況、臨床特征及影響因素，從而進一步提高臨床醫(yī)師對免疫相關甲狀腺不良反應的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2019年5月至2021年1月青海大學附屬醫(yī)院、青海省人民醫(yī)院、青海省腫瘤醫(yī)院經病理細胞學或組織學確診為惡性腫瘤并接受PD-1抑制劑治療的122例晚期惡性腫瘤患者的臨床資料。納入標準：年齡>18歲并經病理細胞學或組織學確診為惡性腫瘤，男女不限；接受PD-1抑制劑治療的患者(至少2周期，以14d或21d為一治療周期)；ECOG評分為0～1分；無嚴重心肺及肝腎功能障礙；病例資料完整。排除標準：患有自身免疫性疾病且需要治療(即免疫調節(jié)藥物、皮質激素類藥物或免疫抑制性藥物)的腫瘤患者；既往接受過放療、化療及分子靶向治療的腫瘤患者。本研究經過醫(yī)院倫理委員會批準(P-SL-202107)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 主要藥物信迪利單抗注射液和替雷利珠單抗注射液按照(200 mg/次，3W/次)的標準給藥；特瑞普利單抗注射液按照(3 mg/kg，2W/次)的標準給藥；納武利尤單抗注射液按照(3 mg/kg或200 mg固定劑量，2W/次)的標準給藥；帕博利珠單抗注射液按照(2 mg/kg，3W/次)的標準給藥、卡瑞利珠單抗注射液按照(200 mg，2W/次；3 mg/kg，3W/次)的標準給藥。

1.2.2診斷標準及判讀標準參照美國甲狀腺協(xié)會指南。甲亢：血清甲狀腺激素合成或分泌增多而引起機體高代謝狀態(tài)的臨床綜合征，其血清FT3、FT4增高，TSH低于正常范圍；亞臨床甲亢：僅血清TSH降低，F(xiàn)T3、FT4 水平正常；甲減：血清甲狀腺激素減少而引起機體低代謝狀態(tài)的臨床綜合征，血清FT3、FT4 減低、TSH高于正常范圍；亞臨床甲減：TSH升高，F(xiàn)T3、FT4水平正常。不良反應的觀察和評估參照NCI-CTCAE(National cancer institute standard common terminology for adverse events)5.0版。

1.3分析指標分析基線甲狀腺功能正常、異常的腫瘤患者占比；甲狀腺功能異常的發(fā)生時間；將性別、年齡、ECOG評分、腫瘤類型、腫瘤分期、免疫治療方案、基線TPO-Ab進行單因素分析，采用logistic分析甲狀腺功能異常的影響因素；甲狀腺相關irAEs的嚴重程度進行分級。

1.4統(tǒng)計學分析采用SPSS26.0統(tǒng)計軟件進行數據分析。分類變量采用頻數表示，組間比較采用χ2檢驗及Pearson χ2檢驗，不符合條件采用連續(xù)性校正χ2檢驗或Fisher確切概率法，危險因素分析采用Logistic回歸。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 基礎資料122例患者中，基線甲狀腺功能正常、異常的腫瘤患者分別為98(80.3%)、24(19.7%)例，其中包括亞臨床甲減15例(12.3%)、甲減6例(4.9%)、甲亢3例(2.5%)。治療后甲狀腺功能異常的總發(fā)生率為43.4%(53/122)，其中亞臨床甲減29例(23.8%)、甲減18例(14.7%)、甲亢6例(4.9%)?；€甲功正常的腫瘤患者經PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的發(fā)生率為29.6%(29/98)，其中亞臨床甲減20例(20.4%)、甲減5例(5.1%)、甲亢4例(4.1%)。

2.2甲狀腺功能異常的發(fā)生時間PD-1抑制劑治療后甲狀腺功能異常的中位發(fā)生時間為63(14～252)d?；A甲功正常的腫瘤患者經PD-1抑制劑治療后發(fā)生亞臨床甲減(21 d)的概率為42%。6例新發(fā)臨床甲減在21天發(fā)生的概率為50%,其余3例分別發(fā)生在63 d、126 d、168 d。4例新發(fā)甲亢分別發(fā)生在第一次用藥后的21 d、84 d，其余兩例發(fā)生在63 d。

2.3甲狀腺功能異常的影響因素單因素分析顯示，甲狀腺疾病的發(fā)生率與性別和基線TPOAb有關(P<0.05)，見表1。Logistic回歸分析顯示，女性腫瘤患者相比于男性腫瘤患者經PD-1抑制劑治療后其發(fā)生甲狀腺疾病的風險增加3.772倍(OR=3.772，95%CI:1.597～8.908)，基線TPOAb陽性的腫瘤患者經PD-1抑制劑治療后相比于基線TPOAb陰性的腫瘤患者其發(fā)生甲狀腺疾病的風險增加12.877倍(OR=12.877，95%CI:1.539～107.720)，見表2。

表 1 影響PD-1抑制劑相關甲狀腺疾病的單因素分析

表 2 logistic回歸分析不同因素對PD-1抑制劑相關甲狀腺疾病的影響

2.4甲狀腺相關irAEs的嚴重程度分級PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)I級甲狀腺irAEs的發(fā)生率為27.0%，II級甲狀腺irAEs的發(fā)生率為16.4%，無III-IV級甲狀腺irAEs。其中基線甲功正常的98例腫瘤患者經PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)I級甲狀腺irAEs22例(22.4%)，無任何臨床癥狀，不需治療；II級甲狀腺irAEs7例(7.1%)?；€甲功異常的24例腫瘤患者治療前I級甲狀腺irAEs為18例(75%)，II級甲狀腺irAEs為6例(25%)，經PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)I級甲狀腺irAEs為11例(45.8%)，II級甲狀腺irAEs為13例(54.2%)。

2.5甲狀腺功能的轉歸情況經PD-1抑制劑治療后10%的患者在治療的前兩個月出現(xiàn)一過性甲亢，隨后逐漸進展為甲減。治療前為亞臨床甲減的患者，經PD-1抑制劑治療后77.7%的患者發(fā)展為臨床甲減并需優(yōu)甲樂替代治療；65%的患者經PD-1抑制劑治療后進展為甲減前出現(xiàn)亞臨床甲減；66%的患者在治療前甲功狀態(tài)為甲減，經PD-1抑制劑治療后需增加優(yōu)甲樂的替代劑量。

3 討 論

ICPis是近年來新型的抗癌藥物。國內以PD-1單抗臨床應用最為廣泛。內分泌毒性是ICPis治療中最常見的免疫相關不良反應。PD-1單抗誘導的最常見的內分泌毒性為甲狀腺功能異常，甲減最為常見[1-2]，甲亢次之，甲狀腺炎少見。多項研究表明PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑治療時，無論是甲亢、甲減還是甲狀腺炎的發(fā)生率均高于PD-1單藥治療[1-3]。祁玲等[4]研究顯示惡性腫瘤患者經卡瑞利珠單抗(SHR-1210)治療后甲減的總發(fā)生率為13.2%，新發(fā)甲減為10.5%。

魏芬芬等[5]研究顯示惡性腫瘤患者經PD-1抑制劑治療后甲狀腺irAEs的總發(fā)生率為44.74%，新發(fā)甲狀腺irAEs為42.31%。本研究中122例晚期腫瘤患者經PD-1抑制劑治療后甲狀腺irAEs的總發(fā)生率為43.4%，新發(fā)甲狀腺irAEs為29.6%，其中亞臨床甲減占20.4%，甲減占5.1%，甲亢占4.1%，表明PD-1抑制劑相關甲狀腺疾病中甲亢、甲減都可發(fā)生，甲減最為常見，這與國內外的研究結果相同[1-2]。

ICPis相關甲狀腺irAEs常發(fā)生在用藥的數周到數月內，中位發(fā)生時間為18～123天，最早為7天，最晚為3年[6-10]。Lee等[6]研究表明PD-1抑制劑誘發(fā)甲亢和甲減的中位發(fā)生時間為47d、70d。國產SHR-1210(卡瑞利珠單抗)從首次用藥至發(fā)生甲狀腺功能異常的中位時間為55d[4]。本研究發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑相關甲狀腺功能異常的中位發(fā)生時間為63 d，最早為14 d，最晚為252 d，且78.9%的患者發(fā)生在前3個月。表明大多數腫瘤患者經PD-1抑制劑治療的前幾個月較易發(fā)生甲狀腺功能異常，這提示臨床醫(yī)師在免疫治療的前幾月更應關注甲功變化情況。

本研究發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑相關甲狀腺功能異常的發(fā)生率與年齡、ECOG評分、腫瘤類型及分期、PD-1抑制劑類型、免疫治療方案無關，與性別有關。部分文獻報道ICPis相關甲狀腺功能異常好發(fā)于女性[11-12]，這與本研究結果一致。表明PD-1抑制劑治療過程中提高對女性腫瘤患者甲狀腺功能改變的關注。

ICPis相關甲狀腺irAEs的嚴重程度不超過Ⅲ級[5, 13]。本研究發(fā)現(xiàn)PD-1抑制劑治療后Ⅰ級甲狀腺irAEs的發(fā)生率為27.0%，Ⅱ級為16.4%，未觀察到Ⅲ級及以上甲狀腺irAEs。由此可推測PD-1抑制劑引起甲狀腺irAEs大多為Ⅰ級和Ⅱ級，Ⅲ級以上irAEs的發(fā)生率較小，這與國內外的研究結果相一致[5, 13]。表明PD-1單抗相關甲狀腺不良事件是安全可控的。

大量研究表明TPOAb與ICPis相關甲狀腺irAEs有關[7,14-18]。Maekura等[19]研究顯示納武單抗治療后發(fā)生甲狀腺irAEs的腫瘤患者中基線TPOAb陽性率為44%，而未發(fā)生甲狀腺irAEs的患者中基線TPOAb陽性率僅占4%。本研究發(fā)現(xiàn)基線TPOAb陽性的腫瘤患者經PD-1抑制劑治療后更易發(fā)生甲狀腺功能異常。這提示我們在PD-1抑制劑治療前監(jiān)測患者血清TPOAb滴度。

綜上所述，PD-1抑制劑相關甲狀腺irAEs的發(fā)生率較高，與文獻報道的相一致[20]。甲減是最常見的不良反應，女性，TPO-Ab陽性的患者為發(fā)展為甲狀腺功能異常的危險因素，前3個月的發(fā)生率較高，但嚴重程度較輕，治療過程中無需中斷治療。文獻報道免疫聯(lián)合治療的毒性遠高于單藥治療[21]，本研究尚未收集相關數據，其次可進一步研究TRAb與TGAb在免疫治療中對甲功變化的影響。