柯美英，蔣玲麗，羅力，吳萍，王青，劉佳興，婁嬌，吳斌，朱俊，戴瑞明，周靖

(1.復旦大學公共衛(wèi)生學院，上海 200032；2.上海臨床檢驗中心質(zhì)量管理部，上海 200126)

近年來，我國已有很多地區(qū)開展了實驗室臨床檢驗項目的質(zhì)量評價工作，并在一定程度上利用了室內(nèi)質(zhì)量控制(室內(nèi)質(zhì)控，IQC)和室間質(zhì)量評價(室間質(zhì)評，EQA)的結(jié)果。同時，也進一步嘗試探討了利用EQA結(jié)果作為項目互認和實驗室質(zhì)量水平的評價辦法。西格瑪(σ)度量值可體現(xiàn)檢驗過程中精密度和正確度與質(zhì)量目標的關系[1]，同時作為選取質(zhì)控規(guī)則、分析檢驗性能的度量工具得到了廣泛的應用[2]。然而，當前西格瑪度量值的計算方法還存在一定的局限性，例如：測算數(shù)據(jù)來源不一致、偏倚估計未考慮濃度、靶值核定不確定性高等問題。這些問題均會導致基于西格瑪度量值的實驗室質(zhì)量評價結(jié)果的有效性受到質(zhì)疑。隨著臨床檢驗數(shù)據(jù)收集能力和數(shù)據(jù)處理能力的提高，我們認為部分問題可以得到有效的解決，并在一定程度上提高西格瑪度量值的準確性和檢驗效率。然而，如何科學應對，其思路和策略又是什么，亦待研究和討論。本文基于大數(shù)據(jù)背景，探討在臨床檢驗評價中西格瑪度量值測算的新策略。

1 西格瑪度量值計算方法及其局限性

1.1西格瑪度量值測算數(shù)據(jù)來源不一致 目前對定量檢驗項目結(jié)果進行質(zhì)量評價時，偏倚來源于EQA回報數(shù)據(jù)，變異系數(shù)卻來源于IQC數(shù)據(jù)。測算數(shù)據(jù)如果是分開評價實驗室的精密度和正確度，那么無可厚非。但是如果是在計算西格瑪度量值或質(zhì)量目標指數(shù)(QGI)等指標時，兩種不同來源的數(shù)據(jù)卻在同一個公式中進行計算，顯然不合理，原因有2點。(1)在2種情境完全不同的質(zhì)量評價過程中，時間、儀器狀態(tài)、測試濃度、操作人員水平和重視程度均不相同。(2)實驗室在不同時期，參與EQA活動的人員以及設備等條件不一致。因此，采用2種來源完全不一致的數(shù)據(jù)在同一個公式中進行計算，得到的統(tǒng)計結(jié)果不能代表儀器檢測的真實水平。

1.2偏倚的估計方法未充分考慮濃度差異性 目前偏倚的計算常用方法有2種，一種是用多次EQA結(jié)果的偏倚均值計算平均偏倚水平，但存在檢測水平在不同濃度上存在著顯著差異的問題。偏倚測量的不確定度與質(zhì)控品的濃度檢測值是相關的[6]。對此，有學者提出利用多次EQA的結(jié)果進行回歸分析，利用不同濃度上的偏倚曲線計算出對應濃度的偏倚值的辦法[7]。這種方法得到了部分實驗室的應用。然而，計算方法的完善只能在一定程度上減少隨機誤差，卻不能徹底解決室間數(shù)據(jù)估計偏倚的誤差問題。此外，EQA本身存在評價靶值設定和評價標準的問題，影響著EQA結(jié)果的客觀性；同時，由于實驗室人員在儀器校準和方法選擇等方面存在的問題以及一些人為因素的影響，在某種程度上使EQA結(jié)果不能反映實驗室的真實能力[8]。如果用其計算西格瑪值同樣也會出現(xiàn)上文所述的來源不一致問題。

1.3靶值核定方法不確定性高 靶值核定的方法有多種，按照不確定性增加的順序分別為5種。(1)已知值。由特定的樣品配制配方(如制備、稀釋)確定的結(jié)果。(2)有證參考值，由定義法確定。(3)參考值。通過與一個可追溯到國家或國際標準的標準物質(zhì)/標準樣品或標準進行分析，測量或?qū)Ρ葯z測物品所確定的值。(4)權威實驗室的公議值。各專家實驗室通常具有可證實的能力，所使用的方法也已經(jīng)過確認，具有較高的精密度和正確度，與通常使用的方法具有可比性。(5)參加實驗室獲得公議值。需要應用到某些特定的統(tǒng)計量并考慮極端結(jié)果的影響。大多數(shù)情況下，定性指標采用預先確定的多數(shù)百分率的公議值；對于定量指標，采用適當對比組的平均值，例如，通過加權平均或者算術變換的平均值，亦或中位數(shù)、眾數(shù)或者其他穩(wěn)健度量。

前3種方法作為確定性較高的方法，所依據(jù)的基礎均為“制備樣品”，其優(yōu)點是較為穩(wěn)定和準確，但是存在很難獲取的問題，原因在于3點。第一，樣本和儀器的匹配問題。利用有證參考值法確定靶值時，要求附有證書的參考物質(zhì)和特定儀器組或方法學的匹配使用。不同的儀器組之間的參考物質(zhì)不能混用。第二，基質(zhì)效應問題。樣本中分析物周圍的所有非分析物質(zhì)(基質(zhì))均會對檢測結(jié)果造成影響，甚至對不同儀器組檢測結(jié)果的影響方式也有所不同[2]，而在真實的檢驗場景中，測量患者樣品就不會出現(xiàn)這樣的情況。第三，制備的成本問題。若用制備樣品進行日常實驗室的質(zhì)控工作，成本較高。后2種方法均是將實驗室的檢測結(jié)果經(jīng)過統(tǒng)計學的處理后作為靶值，差別在于如果有“權威”實驗室的存在，則采納專家實驗室的結(jié)果，如果沒有“權威”實驗室，那么只能將參加實驗室的所有結(jié)果進行統(tǒng)計學處理，這相當于考慮采納了所有實驗室的結(jié)果(除極端值以外)，因此是不確定性最高的方法。然而，常規(guī)實驗室EQA靶值的統(tǒng)計方法就是從參加EQA的實驗室中獲得公議值，盡管不確定性較高但是可操作性強。

1.4業(yè)內(nèi)尚未形成一致、合理的性能規(guī)范 無論是臨床檢驗IQC還是EQA，其目的都是識別和量化檢驗性能的優(yōu)劣。性能規(guī)范[9]是臨床實驗室為確保臨床醫(yī)生做出滿意的臨床決策所需達到的質(zhì)量水平。除非預先設定性能規(guī)范，否則對檢驗醫(yī)學進行質(zhì)量評價是沒有意義的[10]。為滿足臨床需求，當前各種指南制定了不同的性能規(guī)范，包括：國家推薦性標準規(guī)范、衛(wèi)生行業(yè)標準規(guī)范或根據(jù)生物學變異導出的“最佳”、“適當”和“最低”的質(zhì)量規(guī)范。但是以上3種規(guī)范均未考慮“濃度”對不精密度和不正確度的影響。當前最簡便的方法是根據(jù)已有的指南選取一個“相對符合”的性能規(guī)范，并用于判斷自身實驗室的水平是否符合自身的預期。然而以管理者的思路將評價結(jié)果應用到機構(gòu)間互認情形中，就需要充分考慮生物學變異和當前技術水平，制定合理的性能規(guī)范作為合格標準。

2 局限性的應對策略

2.1室內(nèi)數(shù)據(jù)室間化管理策略 IQC作為常態(tài)化的實驗室質(zhì)控管理工具，在日常的質(zhì)控中得到了更為廣泛的應用，并已積累了更多的數(shù)據(jù)。針對檢驗方法學和儀器組在合適質(zhì)控品的選擇上，靈活度也高于EQA。理論上在數(shù)據(jù)收集足夠充分和操作規(guī)范的情況下，IQC就是針對多個儀器組進行多輪次的EQA。用IQC數(shù)據(jù)計算偏倚，進而測算西格瑪?shù)冉y(tǒng)計量也是一種思路。早有研究者提出“IQC數(shù)據(jù)實驗室間比對計劃”，即要求所有實驗室檢測同一批號質(zhì)控物，并將每月原始的IQC數(shù)匯報給組織者。通過回報的結(jié)果，各實驗室可得到自己實驗室每個項目的不正確度和不精密度評價結(jié)果[11]。為此可采取“IQC數(shù)據(jù)室間化管理”的辦法，對通過常規(guī)信息渠道收集的IQC數(shù)據(jù)進行剔除異常值、精細化分組、穩(wěn)健算法來計算靶值，作為IQC數(shù)據(jù)偏倚的估計，以此解決數(shù)據(jù)來源不一致的問題。

2.2采用多次IQC檢測值和靶值的差值以精確估計不同濃度的偏倚 1.2中最大的矛盾點在于用EQA的平均偏倚來估計質(zhì)控品各濃度水平下的偏倚，其解決思路和前文一致，將用質(zhì)控數(shù)據(jù)偏倚的均值或偏倚曲線的方法，更換為直接用檢測值和靶值的差值來估計偏倚。那么與之而來的問題即是靶值的核定方法。

2.3采用IQC數(shù)據(jù)核算靶值 為盡可能提升靶值結(jié)果的準確性，有以下3個關鍵點。(1)增加獨立檢測結(jié)果數(shù)據(jù)量。根據(jù)大數(shù)定律及中心極限定理，參加IQC的實驗室越多，實驗檢測的頻次越高，獨立檢測數(shù)據(jù)積累的也就越多。那么通過樣本來估計總體情況的可靠性也就越高，所得到的樣本靶值也越靠近真實值。(2)使用獨立的第三方質(zhì)控品。各實驗室之間必須采用統(tǒng)一的質(zhì)控品和質(zhì)控規(guī)則，并嚴格規(guī)范檢驗的流程，盡可能減少隨機誤差的產(chǎn)生。(3)采用更加穩(wěn)健的統(tǒng)計方法。在去除極端值的情況下盡可能保留更多的樣本數(shù)據(jù)。根據(jù)上述原則采用IQC數(shù)據(jù)核算靶值是問題1.3的解決思路。

2.4性能規(guī)范界定難決定了互認策略制定難 關于建立檢驗醫(yī)學分析質(zhì)量規(guī)范策略的議題，當前國內(nèi)外公認的性能規(guī)范設定模式是斯德哥爾摩等級結(jié)構(gòu)，以及在此基礎上簡化的3個水平：基于分析性能對臨床結(jié)果的影響而設定的性能規(guī)范、基于被測量的生物學變異組分而設定的性能規(guī)范和基于當前技術水平而設定的性能規(guī)范[12]。性能規(guī)范的選擇會直接影響檢驗結(jié)果的準確性和可靠性。由于不同的用戶對性能規(guī)范的要求不同，可以根據(jù)實際用途對性能規(guī)范進行調(diào)整。從這個角度看，互認不單純是采取單一標準的問題，要根據(jù)性能預期、應用場景、儀器組、患者人群制定不同的互認策略。盡管合格的標準很難界定，但定量項目精密度、偏倚和允許總誤差等指標均是以數(shù)值形式表達，給不同機構(gòu)之間的比較提供了條件。

3 新策略

綜上，前3個問題最好的解決辦法即是，通過IQC數(shù)據(jù)測算靶值，進而用靶值和檢測值差距的絕對值作為對偏倚的估計，這樣既解決了在計算西格瑪度量值時數(shù)據(jù)來源不一致的問題，同時也提高了靶值和偏倚估計的可信度。具體的操作方法如下：

第一步，細分臨床檢測項目組，將IQC數(shù)據(jù)按照項目、檢測方法學、儀器組、樣本批次、樣本濃度、質(zhì)控品進行分組，形成一個個獨立的測量組，作為計算靶值的單位。

第二步，剔除極端值，按照拉依達準則或狄克遜準則剔除異常值，其目的是剔除某些機構(gòu)或者某些檢測值對整體均值的影響。

第三步，計算靶值，用穩(wěn)健算法計算靶值，采用穩(wěn)健算法的原因是為了能夠保留更多樣本量的同時避免極端值的影響，使靶值的估計更貼近真實水平。

第四步，估計偏倚，用檢測值和靶值的差值來估計某機構(gòu)的偏倚。

第五步，用IQC數(shù)據(jù)進行變異系數(shù)、西格瑪值等指標的測算。

4 新策略的優(yōu)勢與局限性

相較于用EQA數(shù)據(jù)來估計偏倚的方法，所采用的IQC數(shù)據(jù)估計偏倚的辦法具有3點優(yōu)勢。(1)可保證測算所需數(shù)據(jù)來源的一致性。(2)可保證可信度更高。同期上海市臨床檢驗中心累計室內(nèi)數(shù)據(jù)762.3萬條，室間數(shù)據(jù)24.7萬條。根據(jù)大數(shù)定律 (law of large numbers)，檢測的次數(shù)越多，其結(jié)果趨近真實值的可能性也就越大。(3)偏倚的估計更為準確。為驗證多次EQA結(jié)果擬合偏倚曲線代入檢測值方法的合理性，用2019年室間數(shù)據(jù)檢測值和偏倚值的絕對值來進行擬合，檢測回歸曲線是否有意義。結(jié)果顯示累計擬合了11 836條曲線，其中只有3 235項是有意義的，占總數(shù)的27%，由此可見當前常用的偏倚曲線方法其可信度并不高。

本方法雖然具有以上優(yōu)勢，但是也存在一定的局限性，其中最為關鍵的一點就是對數(shù)據(jù)數(shù)量和質(zhì)量的要求都較高。只有足夠的數(shù)據(jù)積累才能更加準確地估算靶值和偏倚值；其二，是對數(shù)據(jù)處理能力的要求較高。以上海為例，一年將近七百萬的數(shù)據(jù)量，要進行去極端值、穩(wěn)健算法、細化分組等操作，一般的數(shù)據(jù)軟件難以處理，因此要求更專業(yè)的數(shù)據(jù)處理手段。這也是多年來限制臨床質(zhì)控和評價方法發(fā)展的一大原因。

本文提出4個關鍵問題，其中前3個已經(jīng)給出了應對的思路和策略，并對結(jié)果進行了優(yōu)勢和局限性的評價，但是如何制定不同項目的性能規(guī)范，將質(zhì)量評價結(jié)果應用到互認環(huán)節(jié)，尚未得出明確結(jié)論。有研究提出綜合考慮EQA和IQC結(jié)果作為項目結(jié)果互認的依據(jù)，李婷婷等[13]通過分析京津冀地區(qū)110家檢驗結(jié)果互認醫(yī)療機構(gòu)糖化血紅蛋白(HbA1c)的EQA和IQC結(jié)果，評價互認實驗室HbA1c檢測結(jié)果的可比性。王治國[14]認為應該充分利用實驗室現(xiàn)有的IQC數(shù)據(jù)和EQA結(jié)果，積極開展現(xiàn)場比對實驗(正確度驗證計劃、臨床新鮮標本的比對)等，只要不同醫(yī)療機構(gòu)之間某一生化檢驗項目的不精密度、偏倚或總誤差(偏差)在其質(zhì)量規(guī)范之內(nèi)，就認為具有可比性，為醫(yī)療機構(gòu)之間檢驗結(jié)果互認提供了科學依據(jù)。我們更認可這一觀點，但是當前的研究依舊沒有解決在多儀器組、多濃度的情況下如何綜合多條件考慮互認場景的問題，這也將成為后續(xù)的研究重點。