陳 銳，龔 奕，薛麗燕

食管繼發(fā)性腺癌十分罕見(jiàn)，在小活檢標(biāo)本的病理診斷中容易漏診或誤診為原發(fā)癌。本文對(duì)13例食管繼發(fā)性腺癌的臨床病理學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討食管繼發(fā)性腺癌的診斷要點(diǎn)，旨在提高對(duì)食管繼發(fā)性腺癌的認(rèn)識(shí)，避免臨床誤診。

1 材料與方法

1.1 材料檢索中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科2012年3月～2021年6月間小活檢標(biāo)本診斷食管繼發(fā)性腺癌的病例，經(jīng)調(diào)閱和復(fù)核病理切片共收集到13例。

1.2 方法所有食管小活檢組織標(biāo)本均經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林充分固定6～12 h，常規(guī)取材、脫水、石蠟包埋，4 μm厚切片，經(jīng)全自動(dòng)HE染色機(jī)染色后顯微鏡下觀察。免疫組化染色在羅氏(Roche)全自動(dòng)免疫組化儀上進(jìn)行，一抗Napsin A、PAX-8、GCDFP-15、p40、CD56、ChrA、Syn、Tg購(gòu)自福州邁新公司，GATA-3購(gòu)自北京中杉金橋公司，Ki-67購(gòu)自上?；蚩萍脊?，TTF-1購(gòu)自羅氏公司，mammoglobin購(gòu)自徠卡公司，均為即用型抗體，二抗和其他試劑均為羅氏全自動(dòng)免疫組化染色儀配套產(chǎn)品。所有操作均按照羅氏全自動(dòng)免疫組化染色儀的操作手冊(cè)完成。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征13例患者中男性5例，女性8例，年齡52～70歲(中位年齡59歲)。其中9例有甲狀腺癌病史，2例有乳腺癌病史，1例有肺腺癌病史，1例臨床原發(fā)腫瘤未知，而以食管組織活檢獲得首次病理診斷。8例患者臨床表現(xiàn)為程度不等的吞咽困難或不適癥狀持續(xù)2～6個(gè)月，5例患者臨床癥狀不明顯。13例患者均接受了內(nèi)鏡和(或)影像學(xué)檢查(其中增強(qiáng)CT檢查8例，普通CT檢查1例，PET/CT檢查1例，普通內(nèi)鏡檢查10例，超聲內(nèi)鏡檢查1例)，均提示食管占位病變，其中4例結(jié)合臨床病史提示轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)可能性大，另9例考慮惡性腫瘤。

2.2 病理檢查13例食管活檢標(biāo)本大體觀均為灰白色小組織，最大徑0.1～0.4 cm，取材數(shù)量2～6粒(中位數(shù)4粒)，取材部位均為中上段食管。10例甲狀腺癌食管侵犯/轉(zhuǎn)移活檢標(biāo)本鏡下病變組織主要呈乳頭狀、腺樣生長(zhǎng)方式，細(xì)胞形態(tài)較一致，部分乳頭狀生長(zhǎng)區(qū)域可見(jiàn)核溝，偶見(jiàn)核內(nèi)包涵體形成，細(xì)胞胞質(zhì)偏少淡染；其中2例標(biāo)本病變組織少，僅可見(jiàn)少數(shù)異型細(xì)胞成分。2例乳腺癌和1例肺腺癌食管活檢標(biāo)本鏡下均表現(xiàn)為彌漫實(shí)性生長(zhǎng)的中等大小腫瘤細(xì)胞，多數(shù)胞質(zhì)中等淡染，細(xì)胞核深染異型，部分區(qū)域可見(jiàn)核分裂象。

2.3 免疫表型10例食管繼發(fā)性甲狀腺癌中4例行免疫組化染色輔助診斷，PAX-8和TTF-1均顯示彌漫一致強(qiáng)陽(yáng)性胞核染色；2例Tg為陰性，1例弱陽(yáng)性，1例中等強(qiáng)度陽(yáng)性，均為胞質(zhì)染色；1例Napsin A呈陰性(圖1)。

2例食管繼發(fā)性乳腺癌均行免疫組化染色輔助診斷，其中1例腫瘤細(xì)胞ER和PR均陰性，HER-2細(xì)胞膜(3+)，Ki-67增殖指數(shù)50%，GATA3顯示腫瘤細(xì)胞呈彌漫一致強(qiáng)陽(yáng)性胞核染色，而mammoglobin和GCDFP-15陰性；另1例腫瘤細(xì)胞ER顯示彌漫一致強(qiáng)陽(yáng)性胞核染色(95%)，PR顯示胞核弱陽(yáng)性(30%)，HER-2細(xì)胞膜(2+)，提示需進(jìn)一步行FISH檢測(cè)，mammoglobin和GCDFP-15細(xì)胞質(zhì)弱陽(yáng)性(圖2)。

1例食管繼發(fā)性肺腺癌免疫表型：腫瘤細(xì)胞CK(AE1/AE3)和CK7呈胞膜和胞質(zhì)強(qiáng)陽(yáng)性，TTF-1顯示彌漫一致強(qiáng)陽(yáng)性胞核染色，Napsin A、p40、p63、CK5/6、CD56、ChrA、Syn均陰性，基因檢測(cè)顯示腫瘤細(xì)胞EGFR基因第19號(hào)外顯子缺失突變(圖3)。

3 討論

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)食管原發(fā)性腺癌呈明顯增多趨勢(shì)[1-2]，而食管繼發(fā)性腺癌少見(jiàn)。根據(jù)大宗尸檢病例和系列臨床病例的研究報(bào)道，食管繼發(fā)性癌的發(fā)病率為0.3%～6.1%，大多數(shù)臨床無(wú)癥狀，或表現(xiàn)為與食管原發(fā)癌相似的臨床特征，如哽噎和進(jìn)食困難，后者通常在原發(fā)惡性腫瘤診斷和治療后數(shù)月到數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)[3-7]。食管繼發(fā)性癌首先在黏膜下浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，內(nèi)鏡檢查通?？梢?jiàn)食管中段狹窄，而上覆黏膜正常，活檢結(jié)果通常為陰性。影像學(xué)檢查有助于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移到食管的惡性腫瘤，如食管造影可顯示正常黏膜的食管狹窄，CT掃描可顯示食管壁向心性增厚，伴或不伴有食管外腫塊。內(nèi)鏡超聲檢查有助于確定腫瘤來(lái)源和獲取病變組織標(biāo)本。近年來(lái)隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，CT和內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下活檢已經(jīng)使食管繼發(fā)性癌的確診率顯著提升[3,8]。

①A①B①C②A②B②C③A③B③C

食管繼發(fā)性癌可能由三種主要機(jī)制引起[7]：包括癌直接蔓延累及、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌發(fā)生食管浸潤(rùn)以及血行轉(zhuǎn)移。其中以鄰近器官的癌直接蔓延累及最為多見(jiàn)，大多數(shù)起源于喉、下咽、氣管、支氣管和胃等；其次是縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌累及，而遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移至食管的繼發(fā)性癌更為少見(jiàn)。多個(gè)器官和部位發(fā)生的癌可以累及食管，包括肺、乳腺、卵巢、腎臟、胃腸道、淋巴造血系統(tǒng)、睪丸、舌、骨、肝、子宮和皮膚等，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)病率最高的原發(fā)癌包括肺癌、乳腺癌和胃癌等[3]。本組13例食管繼發(fā)性腺癌中，甲狀腺乳頭狀癌累及食管的發(fā)生率明顯高于其他部位來(lái)源的腺癌(10/13，76.9%)，與檢索到的較大宗病例研究結(jié)果不一致[4-5]，可能與上述文獻(xiàn)中的大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)源于尸檢病例，而本組數(shù)據(jù)來(lái)源于臨床病理診斷中的內(nèi)鏡活檢有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，在臨床工作中診斷食管頸段/上段腺癌需首先排除甲狀腺來(lái)源的可能。此外，乳腺癌轉(zhuǎn)移到食管通常在原發(fā)腫瘤接受系統(tǒng)性治療后的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)發(fā)生(>5年，最長(zhǎng)23年)[9-10]，本組2例乳腺癌轉(zhuǎn)移到食管的病例與之類似，提示經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療的乳腺癌患者應(yīng)加強(qiáng)全身多器官的長(zhǎng)期隨訪。

食管繼發(fā)性癌的診斷具有一定挑戰(zhàn)性，在大多數(shù)情況下根據(jù)臨床表現(xiàn)難以區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性食管癌。內(nèi)鏡下食管原發(fā)性腺癌絕大多數(shù)位于食管下段和食管胃連接部，晚期病例多見(jiàn)，可表現(xiàn)為食管狹窄、息肉樣、潰瘍性或彌漫性浸潤(rùn)性病變。早期食管腺癌可能表現(xiàn)為不規(guī)則斑塊和小結(jié)節(jié)，伴有周圍食管不規(guī)則的舌狀發(fā)紅黏膜，與正常食管黏膜的灰白色形成對(duì)比，提示為Barrett食管和反流性改變，少數(shù)病例可能在內(nèi)鏡下病變表現(xiàn)不明顯[11]。而食管繼發(fā)性癌在內(nèi)鏡下也可表現(xiàn)為黏膜下結(jié)節(jié)和潰瘍形成，當(dāng)病變位于食管上中段狹窄伴黏膜正常時(shí)需警惕繼發(fā)性癌的可能[8]。

光鏡下食管原發(fā)性腺癌表現(xiàn)為管狀、乳頭狀、黏液性或印戒細(xì)胞形態(tài)，周圍黏膜可存在Barrett食管病變；而食管繼發(fā)性腺癌也可以表現(xiàn)為與原發(fā)性腺癌相似的多種形態(tài)，其中甲狀腺乳頭狀癌累及食管時(shí)常保留了核擁擠、核溝、毛玻璃樣改變或假包涵體等特征，對(duì)確定來(lái)源具有十分重要的應(yīng)用價(jià)值。當(dāng)繼發(fā)性腫瘤尚未侵犯食管黏膜表面時(shí)，內(nèi)鏡活檢標(biāo)本中腫瘤細(xì)胞較少甚至缺乏，常引起診斷困難，尤其是臨床病史不明確時(shí)可能造成漏診。對(duì)組織學(xué)不典型或病史不明確的病例可聯(lián)合使用一組免疫組化指標(biāo)，其中PAX-8、TTF-1、Tg聯(lián)合使用對(duì)輔助判斷甲狀腺乳頭狀癌具有較好的特異性和敏感性，應(yīng)用TTF-1、Napsin A等一組免疫組化指標(biāo)染色有助于確定是否為肺來(lái)源的腺癌[12-13]。因此，在臨床工作中必須結(jié)合病史、內(nèi)鏡和影像學(xué)檢查及腫瘤組織學(xué)綜合分析，必要時(shí)輔以多項(xiàng)指標(biāo)免疫組化染色明確組織來(lái)源。

綜上，食管繼發(fā)性腺癌十分少見(jiàn)。本文報(bào)道了一組以甲狀腺乳頭狀癌來(lái)源為主的食管繼發(fā)性腺癌的臨床病理學(xué)特征，提示在臨床工作中需要重視食管腺癌的鑒別診斷；此外對(duì)乳腺癌患者建議進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，警惕其累及食管的可能。