楊嘯曉 張碩 王聰 陳世良 孫明洪 章浙忠

乳腺纖維腺瘤是常見的婦科良性腫瘤，20～40歲女性群體發(fā)病率最高[1]。早期發(fā)現(xiàn)經(jīng)手術治療后對患者多無明顯影響，如果延誤治療，惡變率為0.12%～0.30%，且多為小葉原位癌[2-3]。目前臨床上對于乳腺纖維腺瘤的診斷多依賴影像學檢測結果，但腫瘤體積微小時常被患者或者體檢醫(yī)師忽略，待觸診能夠發(fā)現(xiàn)時，腫瘤體積多已較大，轉為惡性腫瘤的概率大大增加。因此，尋找簡單、快速、敏感的指標，幫助臨床醫(yī)師早期診斷乳腺纖維瘤具有重要意義。此前有研究將中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）描述為潛在的炎癥指標[4-6]，并已用于評估惡性腫瘤患者的預后，例如胃癌[7]、肺癌[8]、乳腺癌[9]和胰腺癌[10]。然而，關于NLR在乳腺纖維瘤中的應用，尤其是血脂指標聯(lián)合篩查和診斷乳腺纖維瘤的研究報道較少。筆者通過檢測乳腺纖維腺瘤患者的TC、HDL-C和NLR水平，探討3項指標在篩查中的臨床意義，以期為乳腺纖維腺瘤的早期臨床篩查提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年1月至2021年10月浙江省中醫(yī)院收治的乳腺纖維腺瘤患者118例，均為女性，年齡29～67 歲，中位年齡44（35，53）歲。納入標準：（1）均經(jīng)手術病理檢查證實為乳腺纖維腺瘤、乳腺結節(jié)，影像學資料完整；（2）在本次入院前未在其他地方接受過治療；（3）均有以下檢驗結果：TC、TG、HDL-C、LDL-C、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）、糖類抗原 15-3（carbohydrate antigen 15-3,CA15-3）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125,CA125）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9,CA19-9）、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、PLT。排除標準：（1）嚴重心血管疾病患者；（2）合并有乳腺葉狀腫瘤、乳腺癌、其他惡性腫瘤患者；（3）患有脂肪性肝病、肝硬化、胰腺炎、腎臟病等影響脂類代謝疾病的患者。并選取同期年齡匹配的女性健康體檢者197名作為健康對照組，年齡27～68歲，中位年齡43（37，52）歲。健康對照組排除標準：（1）血脂異常者，即符合《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中以下一項或多項標準[11]：①TC≥5.20 mmol/L；②TG≥1.70 mmol/L；③HDL-C＜1.00 mmol/L；④LDL-C≥3.40 mmol/L；⑤載脂蛋白 A1（apolipoprotein A1,apoA1）正常參考值為1.2～1.6 g/L，載脂蛋白B（apolipoprotein B,apoB）正常參考值為0.80～1.10 g/L，檢測結果未在此范圍內者；（2）有惡性腫瘤者。兩組對象年齡比較差異無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準，所有對象均知情同意。

1.2 方法 乳腺纖維瘤患者于住院手術前1周內、健康對照組于體檢時抽取清晨空腹外周靜脈血5 ml，其中血清紅管 3 ml，全血紫管 2 ml；TC、TG、LDL-C 和HDL-C測定采用全自動生化分析儀（羅氏公司，Cobas 8000）；中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、PLT測定采用全自動血細胞分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司，UniCel DxH 800）；AFP、CEA、CA125、CA15-3、CA19-9測定采用全自動化學發(fā)光免疫分析儀（美國雅培公司，i2000SR），以上檢測所用試劑均為原裝配套試劑。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。使用二元logistic回歸分析預測發(fā)生乳腺纖維腺瘤的危險因素；繪制ROC曲線評估各指標篩查乳腺纖維腺瘤的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組對象各項指標的比較 兩組對象血清TG、AFP、CA125、CA19-9水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），乳腺纖維瘤組 TC、HDL-C、LDL-C、CA15-3水平顯著低于健康對照組，而CEA、NLR、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）水平均高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組對象各項指標的比較

2.2 發(fā)生乳腺纖維腺瘤的危險因素分析 以是否發(fā)生乳腺纖維腺瘤為因變量，以單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，采用二元logistic回歸分析。結果顯示，TC為發(fā)生乳腺纖維腺瘤的保護因素，HDLC、NLR為發(fā)生乳腺纖維腺瘤的危險因素（均P＜0.05），見表2。

表2 二元logistic回歸分析

2.3 TC、HDL-C、NLR及3項指標聯(lián)合檢測診斷乳腺纖維瘤的效能分析 TC、HDL-C、NLR 3項指標聯(lián)合檢測時診斷效能優(yōu)于單獨檢測，聯(lián)合診斷的靈敏度為0.568，特異度為0.842，見表3和圖1。聯(lián)合檢測方程：

表3 TC、HDL-C、NLR及3項指標聯(lián)合檢測診斷乳腺纖維瘤的效能分析

圖1 血清TC、HDL-C、NLR診斷乳腺纖維瘤的ROC曲線

3 討論

良性的乳房病變在女性中很常見。在這些病變中，乳腺纖維腺瘤最常見[12]。有研究表明，大約有50%的30歲以上女性會出現(xiàn)良性乳腺腫瘤，其中只有20%會出現(xiàn)癥狀[12]。此外，患者注意到乳房有可觸及的腫塊，在影像學檢查結束并且沒有作出診斷之前，他們在日?；顒又杏锌赡軙霈F(xiàn)焦慮等現(xiàn)象[13]。目前對于患者乳腺纖維腺瘤的進展檢測方式局限于病理活檢和影像學檢查，病理活檢對患者造成損傷，而影像學檢查不僅存在射線損傷，而且給患者造成了較大的經(jīng)濟負擔。因此，尋找其他簡便有效的指標，對于患者的早期篩查及病情判斷具有積極意義。

脂質和脂蛋白代謝異常與多種疾病有關。脂質和癌癥發(fā)生的相關性已有較多研究報道[14-18]；還有研究表明，血脂能調節(jié)先天性和適應性免疫反應，并且可能具有抗氧化、抗凋亡和抗炎特性[19]，促進腫瘤的發(fā)展[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺纖維腺瘤患者的血清TC水平低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。筆者認為其原因在于TC為合成細胞膜的重要成分，也是重要的供能營養(yǎng)物質，乳腺纖維腺瘤細胞在快速增殖過程中消耗了大量的TC，這與慕玉東等[21]研究一致，他們認為乳腺纖維腺瘤進展過程中需要分解TC保持供能，導致血清中TC水平降低。二元logistic回歸分析結果顯示，TC是乳腺纖維腺瘤的保護因素，因此，乳腺纖維腺瘤的發(fā)生有可能與患者TC水平降低有關。HDLC參與磷脂和膽固醇的逆轉運，而關于HDL-C與乳腺纖維腺瘤之間關系的報道較少，本研究結果顯示HDLC是乳腺纖維腺瘤的危險因素，提示HDL-C在乳腺纖維腺瘤的發(fā)展過程中可能具有重要的臨床意義。

NLR反映了全身炎癥反應和免疫反應之間的平衡。作為炎癥標志物，NLR在腫瘤篩查中的作用已被多次報道。Lalosevic等[22]收集了300例大腸癌和300名志愿者的術前NLR數(shù)據(jù)，結果顯示NLR可能是診斷大腸癌的標志物。Adhyatma等[23]分析了298例前列腺穿刺患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)只有NLR可以作為預測前列腺癌的重要炎癥標志物。在另一項研究中，發(fā)現(xiàn)高NLR和PLR水平與急性缺血性腦卒中患者的高死亡率相關[24]。

本研究結果表明，乳腺纖維腺瘤患者NLR明顯高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。筆者認為乳腺腺泡內的淋巴細胞、中性粒細胞引發(fā)炎癥反應導致抗凋亡蛋白過度釋放，從而抑制炎癥細胞凋亡，這與熊凌風等[25]發(fā)現(xiàn)炎癥微環(huán)境會促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲以及轉移等過程的研究是一致的。筆者推測乳腺纖維腺瘤患者體內炎性微環(huán)境的存在是致使乳腺組織細胞異常增生導致纖維腺瘤發(fā)生、發(fā)展的原因之一。NLR不但具有獲取簡便，不額外增加檢測費用、臨床可操作性強等優(yōu)點，而且可反應機體免疫系統(tǒng)的狀態(tài)，比中性粒細胞、淋巴細胞等白細胞參數(shù)更穩(wěn)定。因此，NLR在乳腺纖維腺瘤篩查中可能具有重要的臨床意義。

本研究結果還表明TC、HDL-C、NLR在篩查乳腺纖維腺瘤中作為單一指標進行時，TC的靈敏度、特異度、AUC 分別為 0.559、0.204、0.392，HDL-C 分別為0.475、0.760、0.652，NLR分別為0.602、0.679、0.652，而3項指標聯(lián)合檢測時分別為0.568、0.842、0.747，說明聯(lián)合檢測的臨床價值更高。