王丹丹，張曉嵐，鄧志華

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，山西 太原 030001；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 石家莊 050035)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis, PBC)是一種慢性、血清反應(yīng)陽(yáng)性、以女性多見(jiàn)的炎癥性和膽汁淤積性肝臟疾病[1]。PBC常與其他自身免疫性疾病合并，高達(dá)60%的PBC患者存在自身免疫性肝外疾病，干燥綜合征(Sj?gren syndrome, SS)是最常伴發(fā)的疾病之一。SS是一種灶性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)唾液腺、淚腺等外分泌腺，導(dǎo)致的以口干、眼干為主要臨床表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病。約1/3的SS患者可出現(xiàn)全身表現(xiàn)[2]，與多種自身免疫性疾病合并發(fā)生，而PBC是SS中一種最常見(jiàn)的自身免疫性肝病。PBC與SS合并發(fā)生時(shí)表現(xiàn)出不同于二者的特殊的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征[3-4]，但仍需大規(guī)模、多中心研究證實(shí)。本研究對(duì)PBC合并SS患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，以提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2010年11月至2016年6月于山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院就診的符合入選及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：PBC的診斷采用2009年美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)(AASLD)建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)；SS的診斷采用2002年干燥綜合征國(guó)際分類(lèi)(診斷)標(biāo)準(zhǔn)；PBC合并SS需同時(shí)滿足PBC及SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并病毒性肝炎、酒精性肝病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等肝外膽管梗阻及其他肝病，合并類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病，合并腫瘤及死亡者。

1.2研究方法 采用回顧性研究方法，通過(guò)查閱患者病歷資料，收集患者的臨床特點(diǎn)和疾病進(jìn)展情況。按照PBC和SS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將收集的病例分為單純PBC、原發(fā)性干燥綜合征(pSS)和PBC合并SS組，其中PBC合并SS組又按照初診診斷分為PBC*(初診診斷為PBC)、SS*(初診診斷為pSS)和PBC+SS*(初診診斷為PBC合并SS)組。

收集患者一般資料，包括姓名、性別、年齡、病程；基線臨床資料，包括臨床表現(xiàn)和化驗(yàn)檢查結(jié)果。臨床表現(xiàn)主要包括PBC相關(guān)表現(xiàn)和SS相關(guān)表現(xiàn)；化驗(yàn)檢查結(jié)果包括肝臟生化指標(biāo)如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)，炎性指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)，免疫指標(biāo)如免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、抗線粒體抗體(AMA)、抗線粒體M2亞型抗體(AMA-M2)、抗核抗體(ANA)、抗核孔膜蛋白(GP210)抗體、抗核體蛋白(SP100)抗體、抗干燥綜合征A(抗SSA)抗體、抗干燥綜合征B(抗SSB)抗體，SS相關(guān)客觀檢查指標(biāo)如基礎(chǔ)淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer試驗(yàn))、淚膜破裂時(shí)間(BUT)、角膜染色、唾液流率、腮腺造影。

2 結(jié) 果

2.1基本情況 本研究共收集病例275例，其中單純PBC 52例，pSS 104例，PBC合并SS 119例。119例PBC合并SS病例中，PBC*15例，SS*12例，PBC+SS*92例。與單純PBC組比較，PBC合并SS組女性比例較高(P<0.05)，且病程較長(zhǎng)(P<0.05)，其余各組在性別、年齡、病程方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。PBC合并SS組腹水、肝硬化、肝功能失代償發(fā)生率低于單純PBC組(P均<0.05)，PBC*組肝硬化、肝功能失代償發(fā)生率亦低于單純PBC組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料及基本情況比較

2.2臨床特點(diǎn)

2.2.1主要癥狀 PBC合并SS與單純PBC組比較，口干、眼干、牙齒脫落、關(guān)節(jié)痛、口腔潰瘍發(fā)生率較高(P均<0.05)，乏力、瘙癢、黃疸、腹部不適、嘔血黑便發(fā)生率較低(P均<0.05)；與pSS組比較，發(fā)熱癥狀發(fā)生率較低(P<0.05)，乏力、黃疸、腹部不適、納差、脾大發(fā)生率較高(P均<0.05)。PBC*與單純PBC組比較，口干癥狀較突出(P<0.05)；SS*與pSS組比較，主要癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 各組主要癥狀比較[例(%)]

2.2.2肝臟生化與免疫指標(biāo) PBC合并SS與單純PBC組肝臟生化指標(biāo)比較，ALT、AST、ALP、GGT、TBIL較低(P均<0.05)，而ALB較高(P<0.05)；PBC合并SS與pSS組比較，ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、TC較高(P均<0.05)。PBC*與單純PBC組及SS*與pSS組比較，肝臟酶學(xué)指標(biāo)、膽紅素及血脂差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表3。

PBC合并SS與單純PBC組免疫指標(biāo)比較，抗SSA抗體陽(yáng)性率較高(P<0.05)；PBC合并SS與pSS組比較，AMA、AMA-M2、抗GP210陽(yáng)性率及IgM水平較高(P均<0.05)，抗SSB抗體陽(yáng)性率較低(P<0.05)。PBC*與單純PBC組及SS*與pSS組比較，免疫指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 各組肝臟生化和免疫指標(biāo)比較

2.2.3SS相關(guān)客觀指標(biāo) PBC合并SS與單純PBC組比較，Schirmer試驗(yàn)、BUT、唾液流率及唇腺活檢陽(yáng)性率較高(P均<0.05)，PBC合并SS與pSS組、PBC*與單純PBC組及SS*與pSS組比較，SS相關(guān)客觀指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 各組相關(guān)客觀指標(biāo)比較

2.3疾病進(jìn)展情況 PBC合并SS患者第1年和第5年進(jìn)展至肝硬化比例為0.0%和36.5%，單純PBC患者為8.3%和43.8%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.545)。PBC合并SS患者第1年和第5年進(jìn)展至肝功能失代償比例為0.0%和13.2%，單純PBC患者為0.0%和25.9%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.285), 見(jiàn)圖1～2。

圖1 PBC合并SS和單純PBC患者進(jìn)展至肝硬化的時(shí)間-進(jìn)展曲線

圖2 PBC合并SS和單純PBC患者進(jìn)展至肝功能失代償?shù)臅r(shí)間-進(jìn)展曲線

3 討 論

PBC和SS具有相似的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，均為自身免疫性上皮細(xì)胞炎。PBC被認(rèn)為是發(fā)生在肝臟的SS，而SS則是發(fā)生在唾液腺的PBC[5]。本研究顯示，PBC中SS發(fā)病率為69.6%，據(jù)報(bào)道PBC中SS發(fā)病率3.5%～100%[6]，發(fā)病率的差異可能歸因于研究人群以及采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。PBC合并SS時(shí)男女比例為2∶117，與單純PBC的5∶47差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示二者合并發(fā)生較單純PBC女性比例高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[7-8]。

PBC相關(guān)臨床特征方面，PBC合并SS患者確診時(shí)基線資料中肝損傷相關(guān)癥狀及生化指標(biāo)較單純PBC患者輕，PBC*較單純PBC患者肝硬化及肝功能失代償發(fā)生率低，國(guó)外也有類(lèi)似的研究證據(jù)[9-10]，合并SS的PBC患者肝功能失代償發(fā)生率、膽汁淤積指標(biāo)低于單純PBC患者，提示其小膽管損傷可能較輕，這可能是由于PBC早期癥狀多隱匿，多數(shù)因疾病進(jìn)展至后期出現(xiàn)并發(fā)癥時(shí)就診，而PBC合并SS患者早期口、眼干燥癥狀較明顯，利于在疾病早期階段發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了早期診斷對(duì)PBC預(yù)后的重要性。SS相關(guān)臨床特征方面，PBC*較單純PBC患者口干癥狀明顯，提示伴有口干癥狀的PBC患者需盡快完善SS相關(guān)檢查，以協(xié)助診治。Schirmer試驗(yàn)是SS的高度特異性試驗(yàn)[11]，所有具有SS可疑癥狀的PBC患者都應(yīng)行此項(xiàng)檢查。系統(tǒng)癥狀發(fā)熱在pSS較多見(jiàn)，而合并PBC的SS僅有口干、眼干等局部表現(xiàn)，缺乏系統(tǒng)癥狀。pSS患者抗SSB抗體陽(yáng)性率高于PBC合并SS患者，可能與抗SSB抗體特異性更高和檢測(cè)方法不同有關(guān)[12]。

疾病進(jìn)展方面，PBC合并SS和單純PBC患者第1年和第5年進(jìn)展至肝硬化及肝功能失代償?shù)谋壤町悷o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SS一般呈慢性經(jīng)過(guò)，預(yù)后相對(duì)良好，本研究顯示，合并SS并未加速PBC進(jìn)展。最近一項(xiàng)研究與我們的結(jié)論一致，即合并SS不會(huì)影響PBC的治療反應(yīng)和疾病轉(zhuǎn)歸[4]。然而，Chen等[3]開(kāi)展的一項(xiàng)平均隨訪8.76年的研究顯示，PBC合并SS較單純PBC患者間質(zhì)性肺病和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎風(fēng)險(xiǎn)高、總體存活率低。亦有研究提示，SS合并自身免疫性肝病患者的生存率明顯降低[7, 13]。有學(xué)者提出，PBC的預(yù)后可能主要取決于肝臟疾病的嚴(yán)重程度[14]。鑒于目前的證據(jù)均來(lái)源于單中心、小樣本研究，尚不能明確PBC和SS合并發(fā)生與單發(fā)時(shí)疾病轉(zhuǎn)歸有無(wú)差異。

本研究存在諸多局限性。首先，患者的選擇存在偏倚，納入的病例均為住院患者。其次，采用回顧性和描述性研究，限制了PBC和SS之間根本關(guān)系的探討。最后，樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，收集的資料相對(duì)局限，結(jié)果可能存在偏差。