李文哲，商進春，李春梅，田 芬，李 君，崔 莉，邢廣群

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院 腎病科，山東 青島 266555)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)被定義為腎小球濾過率降低或尿白蛋白排泄增加的一種疾病，越來越多的證據(jù)表明，CKD可增加腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險和嚴(yán)重程度[1]。而尿毒癥是CKD的終末階段，其患病率在全球許多國家約為0.06%[2]。 腦出血是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致患者死亡和殘疾的主要原因，是血液透析患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。血液透析患者腦出血的病死率大約是普通人群的3.8倍[3]，近十年來，尿毒癥被認(rèn)為是腦出血的重要危險因素[4-6]。同時，腦出血在尿毒癥患者中也很常見[7-8]。尿毒癥患者卒中風(fēng)險比普通人群高4～10倍，在血液透析的第1年，卒中風(fēng)險增加7倍[1, 9]。隨著對危險因素的控制和血液透析技術(shù)的發(fā)展，尿毒癥患者的生存時間大大延長，但因在透析過程中應(yīng)用肝素等抗凝劑，尿毒癥患者腦出血發(fā)生率及病死率升高，威脅患者生命。盡管過去20年來血液透析技術(shù)不斷發(fā)展，護理水平逐漸提高，但尿毒癥等腎臟疾病每年的總死亡率高達15%～20%[8]。尿毒癥規(guī)律血液透析患者在發(fā)生出血性或缺血性腦卒中后，其預(yù)后明顯較差，病死率也較高[6]。因此明確尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血的危險因素，從而更有針對性地進行預(yù)防和治療十分必要。

1 資料與方法

1.1病例選擇 收集2012年1月至2020年6月青島大學(xué)附屬醫(yī)院及其附近醫(yī)院收治的尿毒癥規(guī)律血液透析腦出血患者(腦出血組)44例，并隨機選取同時間段尿毒癥規(guī)律血液透析非腦出患者(對照組)224例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①尿毒癥診斷符合美國腎臟病基金會制定的CKD分期及建議或腎臟病生存質(zhì)量指導(dǎo)(K/DOQI)標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)估算腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate, eGFR)劃分，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)診斷為CKD 5期，即尿毒癥期。②所有腦出血患者均有影像學(xué)證據(jù)，如顱腦CT和(或)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦出血量過大，未及時救治死亡的患者。②腦出血量過大，第一時間接受外科手術(shù)引流依然死亡的患者。③惡性腫瘤者。④腦梗死或外傷出血后轉(zhuǎn)化引發(fā)顱內(nèi)出血者。

1.2方法 收集患者一般資料，包括：性別、年齡、血液透析方式、抗凝劑種類、腦出血事件前收縮壓(為距腦出血發(fā)生前最近一次收縮壓)、腦出血事件前舒張壓(為距腦出血發(fā)生前最近一次舒張壓)、日常血液透析時收縮壓(為血液透析前并距當(dāng)次血液透析最近一次收縮壓)、日常血液透析時舒張壓(為血液透析前并距當(dāng)次血液透析最近一次舒張壓)、既往史(高血壓病史、糖尿病病史、腦血管事件史)；患者實驗室指標(biāo)包括：血肌酐、尿素氮、血清白蛋白、血清總蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯 (triglyceride, TG)、總膽固醇(totalcholesterol, TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血清鉀、血清鈉、B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、血清鈣、血清磷、甲狀旁腺素、尿酸、白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、血沉、凝血功能。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 兩組既往高血壓病史、腦出血事件前收縮壓、腦出血事件前舒張壓、日常血液透析時收縮壓、日常血液透析時舒張壓、既往糖尿病病史、原發(fā)病為多囊腎、既往腦血管事件史、日常應(yīng)用華法林等差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。兩組在發(fā)病年齡、性別、日常應(yīng)用肝素抗凝、初始血液凈化方式是否為血液透析及日常應(yīng)用阿司匹林等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組實驗室指標(biāo)比較 腦出血組血清鈣、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、TG、LDL-C、血清鉀、D-二聚體、CRP、PCT、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、血糖、BNP高于對照組，血清鈉低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組實驗室指標(biāo)比較

2.3腦出血危險因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清鈉、血清鈣、D-二聚體、白細(xì)胞計數(shù)、日常血液透析時收縮壓、腦出血事件前收縮壓、高血壓病史、腦血管事件史、原發(fā)病為多囊腎、日常應(yīng)用華法林為尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血的獨立危險因素，見表3。

表3 尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血危險因素的Logistic回歸分析

2.4腦出血風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的建立與驗證

2.4.1尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的建立 利用R 4.0.2軟件，根據(jù)血清鈉、血清鈣、白細(xì)胞計數(shù)、日常血液透析時收縮壓、腦出血事件前收縮壓、高血壓病史、腦血管事件史、原發(fā)病為多囊腎、日常應(yīng)用華法林等9項獨立危險因素(D-二聚體升高更多的表現(xiàn)在高凝狀態(tài)時，其異常升高表明血栓形成，故本研究未將其納入列線圖預(yù)測模型)繪制尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血風(fēng)險列線圖預(yù)測模型。根據(jù)繪制出的列線圖模型，若存在列線圖模型中的預(yù)測因素，則將所有預(yù)測因素對應(yīng)的單項得分相加，以合計的總分值為基礎(chǔ)再向下畫一垂直線，定位后即為尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血發(fā)生的可能性，范圍介于0～100分，總分越高，尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血的風(fēng)險上升，見圖1。

圖1 腦出血危險因素臨床預(yù)測模型列線圖

2.4.2尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血風(fēng)險列線圖預(yù)測模型的驗證 采用計算機模擬重復(fù)采樣法(Bootstrap法)對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，利用H-L偏差度檢驗評估該列線圖模型的預(yù)測偏差水平，H-L偏差度檢測結(jié)果為χ2=3.699，P=0.883，提示模型預(yù)測準(zhǔn)確度尚可，見圖2。

圖2 尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血列線圖預(yù)測模型校正曲線

3 討 論

腦出血是尿毒癥規(guī)律血液透析患者嚴(yán)重的并發(fā)癥，致死率與致殘率高。本研究發(fā)現(xiàn)高血清鈣、低血清鈉、高白細(xì)胞計數(shù)、高日常血液透析時收縮壓、腦出血事件前收縮壓、既往高血壓病史、既往腦血管事件史、原發(fā)病為多囊腎、日常應(yīng)用華法林為尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血的獨立危險因素。

腦出血組血清鈣水平明顯高于對照組，與Kitamura等[10]研究結(jié)果一致。腦出血發(fā)生的機制是多方面的，血清鈣可能在其發(fā)展的每個階段發(fā)揮多種作用[11]。血清鈣對血液透析患者最重要的影響是血管壁鈣化，導(dǎo)致其血管順應(yīng)性降低，出血風(fēng)險增加[12]。高血清鈣可誘發(fā)血壓升高，可能有以下幾種機制：①血清鈣可能與血壓升高的激素有關(guān)，如腎素[13]。②血清鈣可以通過鈣敏感受體影響血管張力[14]。③鈣在心臟的電傳導(dǎo)系統(tǒng)中起重要作用，較高的水平可能會影響心臟的穩(wěn)定性[15]。④高血鈣可導(dǎo)致血管鈣化，動脈脆性增加，順應(yīng)性降低，誘發(fā)高血壓[16]。⑤鈣穩(wěn)態(tài)的改變會影響血腦屏障[17]，鈣離子與連接蛋白的相互作用可改變血腦屏障的完整性[17]。列線圖結(jié)果顯示，高鈣血癥在腦出血的危險因素中所占權(quán)重很大，故密切關(guān)注尿毒癥規(guī)律血液透析患者血鈣水平十分重要。此外，需要從一開始就全面預(yù)防、盡可能控制尿毒癥繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，避免后續(xù)甲狀旁腺腺瘤形成，發(fā)生難以控制的高鈣血癥。

低鈉血癥影響腦出血的機制可能與抗利尿激素分泌異常綜合征(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH)及腦耗鹽綜合征(cerebral saltwasting syndrome, CSWS)相關(guān)。SIADH發(fā)病的主要原因為顱腦損傷后腦水腫導(dǎo)致下丘腦-垂體系統(tǒng)功能紊亂，抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)釋放增多，腎小管對水的重吸收增加，形成稀釋性低鈉血癥。部分學(xué)者認(rèn)為，心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、BNP等鈉尿肽因子在CSWS中起作用，下丘腦損傷后刺激ANP、BNP釋放，競爭性抑制遠(yuǎn)端腎小管上ADH受體，同時ANP、BNP可關(guān)閉集合管管腔膜鈉通道抑制鈉的重吸收，出現(xiàn)因鈉排出增加而導(dǎo)致的低鈉血癥[18]。低鈉血癥進一步引起腦水腫，加重腦損傷。因此，當(dāng)尿毒癥規(guī)律血液透析患者發(fā)生難以糾正的頑固性低鈉血癥且尚未出現(xiàn)明顯腦出血的癥狀及體征時，需及時排除腦血管意外的可能。

尿毒癥患者的炎癥反應(yīng)加重與血液透析膜存在生物不相容性、透析液被污染等相關(guān)，此外，營養(yǎng)不良的尿毒癥患者易發(fā)生感染、心腦血管疾病等并發(fā)癥[19]。另外，血清鈣離子變化與細(xì)胞凋亡加快、吞噬功能受損及血液中的中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)減弱有關(guān)，這可能導(dǎo)致尿毒癥患者感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險增加[20]。因此白細(xì)胞計數(shù)增高成為預(yù)測尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血的獨立危險因素。

腦出血組日常血液透析時收縮壓、腦出血事件前收縮壓高于對照組，且有高血壓病史的比例也高于對照組，可見高血壓為尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血的一大危險因素[21]。因此，尿毒癥規(guī)律血液透析患者的血壓需要維持在適當(dāng)?shù)哪繕?biāo)范圍內(nèi)，以防止腦出血[22]。既往存在多囊腎病史的患者因腫大的囊腫壓迫正常腎組織及血管，造成腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活引起高血壓，并且異常的多囊蛋白表達導(dǎo)致血管壁中膜結(jié)構(gòu)不規(guī)則，血管壁變?nèi)酰糠只颊吆喜用}瘤，是導(dǎo)致腦出血的重要原因之一[23-24]。華法林的日常應(yīng)用為尿毒癥患者腦出血又一危險因素，因華法林使用不當(dāng)，可誘發(fā)華法林相關(guān)腦出血(warfarin-associated intracerebral hemorrhage, WICH)。有腦血管意外史的患者更易再發(fā)腦出血，可能與其腦血管結(jié)構(gòu)、功能已遭到破壞有關(guān)，此外，持續(xù)性的高血壓可引起小動脈壁上微動脈瘤的形成甚至破裂[25]。

綜上，臨床中要盡可能矯正可能誘發(fā)尿毒癥規(guī)律血液透析患者腦出血的各種危險因素，減少腦出血發(fā)生風(fēng)險，提高尿毒癥規(guī)律血液透析患者生存率。