許藏丹，趙 新，顧文元

(天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，天津 300150)

心血管疾病是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者的常見并發(fā)癥，也是其首要的死亡原因[1-2]。糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風險較非糖尿病患者高出2～5倍[3]。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2)是一個新的糖尿病治療靶點，SGLT2抑制劑通過阻斷近端腎小管中葡萄糖和鈉的再攝取，達到降糖作用，甚至也可能有益于降低血壓和體重[4]。目前SGLT2抑制劑已被批準用于T2DM患者，尤其是估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥ 45 ml/(min·1.73 m2)的患者[5]。大量隨機對照研究(RCT)顯示，SGLT2抑制劑能對T2DM患者以及伴有輕度腎功能受損的患者提供心血管保護作用[6-8]。SGLT2抑制劑的藥效作用主要依賴于良好的腎功能，隨著腎功能的下降其保護作用逐漸減弱[9-10]。目前對于已進展至嚴重腎功能不全[eGFR 15～45 ml/(min·1.73 m2)]的糖尿病患者傳統(tǒng)降糖藥治療效果欠佳。SGLT2 抑制劑是否尚能對伴有嚴重腎功能不全的T2DM患者帶來心血管結局的獲益尚不清楚。因此，本研究通過搜集國內(nèi)外有關SGLT2抑制劑治療伴有嚴重腎功能不全的T2DM患者的RCT并進行Meta分析，探討此治療對于改善心血管事件的有效性及安全性，以期為臨床用藥提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索策略 在Medline、Embase 和 Cochrane Library數(shù)據(jù)庫搜索了SGLT2抑制劑治療的T2DM和嚴重腎功能不全患者的RCT，檢索時限為建庫以來至2021年8月。使用主題詞結合自由詞的檢索策略，中英文主題詞：SGLT2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)、腎功能異常(renal insufficiency)。檢索限于中、英文。

1.2納入標準及排除標準 納入標準：①RCT；②研究對象為eGFR 15～45 ml/(min·1.73 m2)的T2DM 患者或者文獻納入自行定義的嚴重腎功能不全者；③文獻提供了有效的終點事件及不良反應事件數(shù)據(jù)。排除標準：①評論、薈萃分析、病例對照研究、病例報告和動物實驗；②對于來自同一研究的多份報告，排除質(zhì)量較差者或無有效數(shù)據(jù)者；③試驗組或對照組樣本量<30例。

1.3文獻篩選 兩名研究人員根據(jù)檢索詞獨立檢索文獻，按照事先制定好的納入與排除標準提取相關數(shù)據(jù)。篩選及提取數(shù)據(jù)的過程中如兩名研究者意見不一致, 則通過協(xié)商或與第3名研究者共同討論解決。納入的信息主要包括：年齡、體重、eGFR、糖化血紅蛋白(HbA1c)、T2DM確診時間、研究持續(xù)時間、干預措施、樣本量、心血管結局、全因死亡和不良反應事件。主要心血管結局是因心力衰竭導致住院、中風和心血管死亡。不良反應主要包括：骨折、泌尿道感染、低血壓、生殖道感染及急性腎損傷。

1.4文獻質(zhì)量評價 對每項研究的偏倚風險采用Jadad量表進行評價[11]，隨機化(0～2分)、雙盲(0～2分)，撤退(0～1分)，得分≥3分的研究被認為是“高質(zhì)量”研究。

1.5統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)及95%可信區(qū)間(CI)為效應分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料采用風險比(RR)及其95%CI為效應分析統(tǒng)計量。研究結果的異質(zhì)性用I2統(tǒng)計量評估，I2為0%、25%、50%和75%分別代表無異質(zhì)性、低異質(zhì)性、中等異質(zhì)性或高異質(zhì)性。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 檢索共獲得1 020篇文章，經(jīng)過篩選排除后，最終納入6篇文獻[7, 12-16]，包括3 679例伴有嚴重腎功能異常的T2DM患者。其中3項研究納入eGFR值為30～45 ml/(min·1.73 m2)的患者，1項研究納入的eGFR值為15～45 ml/(min·1.73 m2)的患者，1項研究納入eGFR值為15～30 ml/(min·1.73 m2)的患者，1項研究納入eGFR值為15～50 ml/(min·1.73 m2)的患者。文獻檢索流程圖見圖1。納入文獻的基本信息及質(zhì)量評分情況見表1。

圖1 文獻檢索流程

表1 納入研究基本特征及質(zhì)量評價

2.2Meta分析結果

2.2.1因心力衰竭導致住院 共4項研究(2 052例)報道了因心力衰竭導致住院的事件數(shù)。異質(zhì)性檢驗結果示各試驗間無異質(zhì)性(χ2=0.94，P=0.63，I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，SGLT2抑制劑治療可降低因心力衰竭導致住院的風險(HR=0.74，95%CI=0.55～0.99，P=0.04)，提示SGLT2抑制劑治療與較低的因心力衰竭導致住院率相關，見圖2。

圖2 SGLT2治療組和安慰劑治療組因心力衰竭住院事件的Meta分析森林圖

2.2.2中風 3項研究(1 592例)報道了中風的事件數(shù)。異質(zhì)性檢驗結果示各試驗間無異質(zhì)性(χ2=0.46，P=0.80，I2=0%)，故采用固定效應模型。

Meta分析結果顯示，SGLT2抑制劑治療可明顯降低中風的風險(HR=0.75，95 %CI=0.60～0.93，P=0.008)，提示SGLT2抑制劑與較低的中風事件相關，見圖3。

圖3 SGLT2治療組和安慰劑治療組中風事件的Meta分析森林圖

2.2.3心血管死亡 3項研究(1 592例)報道了心血管死亡發(fā)生的比值。異質(zhì)性檢驗結果示各試驗間無異質(zhì)性(χ2=0.90,P=0.64,I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，相較于安慰劑治療，SGLT2抑制劑治療并沒有減少心血管死亡的發(fā)生率(HR=0.89，95%CI=0.60～1.30，P=0.54)，見圖4。

圖4 SGLT2治療組和安慰劑治療組心血管死亡事件的Meta分析森林圖

2.2.4全因死亡 3項研究(1 025例)報道了全因死亡發(fā)生的事件數(shù)。異質(zhì)性檢驗結果示各試驗間無異質(zhì)性(χ2=0.90,P=0.63,I2=0%)，故采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，全因死亡發(fā)生率在SGLT2抑制劑組和安慰劑組差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.84，95%CI=0.56～1.28，P=0.43)，見圖5。

圖5 SGLT2治療組和安慰劑治療組全因死亡率的Meta分析森林圖

2.2.5不良事件 總的不良事件的發(fā)生率在SGLT2抑制劑組和安慰劑組之間差異均無統(tǒng)計學(RR=1.00，95%CI=0.94～1.07，P=0.96)。其他一些不良反應，包括：骨折(RR=2.34，95%CI=0.52～10.51，P=0.27)、泌尿道感染(RR=1.22，95%CI=0.64～2.35，P=0.54)、低血壓(RR=1.32，95%CI=0.59～2.95，P=0.49)、生殖道感染(RR=0.67，95%CI=0.15～2.93，P=0.6)及急性腎損傷(RR=0.96，95%CI=0.41～2.26，P=0.93)的風險兩組差異均無統(tǒng)計學意義，見表2。以上結果提示相較于安慰劑，SGLT2抑制劑治療并不帶來額外的不良反應。

表2 不良事件分析表

3 討 論

T2DM目前已成為嚴重影響人們生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題，大部分糖尿病患者在病程進展過程中會出現(xiàn)腎功能改變。與腎功能正?；蜉p度受損的糖尿病患者相比，伴有嚴重腎功能受損的糖尿病患者的心血管事件及病死率大大升高。腎功能的嚴重減退使T2DM患者的治療面臨嚴峻挑戰(zhàn)，目前傳統(tǒng)降糖藥物在此期應用受限，僅有瑞格列奈、利格列汀不受腎功能限制，但提供心血管獲益證據(jù)有限[17]。SGLT2抑制劑是一種新型降糖藥，現(xiàn)已上市的有達格列凈、卡格列凈、恩格列凈、索格列凈。SGLT2抑制劑通過抑制腎近曲小管SGLT2重吸收葡萄糖，增加尿糖排泄，產(chǎn)生滲透性利尿，促進鈉離子向遠曲小管的轉運，從而增加尿鈉排泄，減少體內(nèi)水鈉潴留，減輕全身糖鈉毒性。

本研究應用Meta分析系統(tǒng)評價了接受SGLT2抑制劑治療的伴有嚴重腎功能不全的T2DM患者的心血管結局。研究結果顯示，與安慰劑組相比，SGLT2抑制劑組明顯降低了因心力衰竭住院及中風的風險。兩組心血管死亡和全因死亡的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。但值得注意的，SGLT2抑制劑用于伴有嚴重腎功能不全的T2DM患者時，無額外不良反應的發(fā)生。以上結果表明SGLT2抑制劑可能對伴有嚴重腎功能不全的T2DM患者的心血管結局事件具有保護作用且相對安全。

既往大量研究顯示，SGLT2抑制劑能夠降低T2DM患者心力衰竭[18-19]、中風[20-21]及死亡[22-23]的風險，為T2DM患者帶來明顯的心血管獲益。SGLT2抑制劑提供心血管保護的潛在機制尚不清楚，但可能涉及多種機制。這些機制包括：①通過改善血糖水平逆轉促炎表型和糖毒性刺激，發(fā)揮抗炎抗氧化作用[24]；②利尿、降低血壓，通過減少心臟前后負荷來改善心肌耗氧量[25]；③改善動脈血管僵硬度和內(nèi)皮功能[26]；④降低核苷酸寡聚化結構域(NOD)樣受體家族3炎性小體活性，下調(diào)腎組織兒茶酚胺活性，發(fā)揮心臟保護作用[27]；⑤降低血脂，增加酮體生成，為心肌細胞的能量代謝提供燃料[28]。本研究結果顯示，SGLT2抑制劑可明顯降低因心力衰竭住院及中風的風險，這與之前的報道一致。提示在對伴有嚴重腎功能不全的T2DM患者，SGLT2抑制劑仍然能夠提供心血管獲益。然而，SGLT2抑制劑組和安慰劑組心血管病死率及全因死亡率相似，由于納入的研究較少，因此需要更多的數(shù)據(jù)驗證此結果。

對于伴有嚴重腎功能不全的患者應用SGLT2抑制劑需密切監(jiān)測不良事件的發(fā)生[29]。本研究結果中，對于總不良事件及其他報道的不良事件，如骨折、泌尿道感染、低血壓、生殖道感染及急性腎損傷，兩組差異無統(tǒng)計學意義。 既往有研究報道對于eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)的T2DM患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，SGLT2 抑制劑治療可能會增加生殖器感染風險[30]。而本研究中，對于生殖器感染的發(fā)生，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。為當前嚴重腎功能損傷患者治療提供了一種新的選擇，在臨床上具有良好應用前景。

本研究存在一些局限性：①納入的研究不夠10個，不適合進行漏斗圖不對稱檢驗，這可能導致在評估SGLT2抑制劑心臟獲益作用時產(chǎn)生偏倚；②不同試驗的持續(xù)時間可能會在一定程度上影響主要終點事件數(shù)；③納入的部分研究信息不足，不同研究間納入的心血管事件不同，亦存在一定偏倚。本研究因納入的文獻數(shù)量及有效信息有限，需要進一步不斷挖掘相關數(shù)據(jù)予以證實。

綜上所述，本研究嚴格遵循RCT系統(tǒng)評價的原則，共納入6篇高質(zhì)量的RCT，得出可靠性結果和結論。未來需要進行更多大樣本的臨床試驗去克服目前存在的局限性，證實即使T2DM患者腎功能進展至嚴重不全階段，應用SGLT2抑制劑治療仍能帶來心血管獲益。