肖劉牛，鐘燕霞，李樹(shù)生

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430014)

膿毒癥是一種常見(jiàn)于重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的致死性臨床綜合征[1]，雖然日前針對(duì)膿毒癥的治療措施已有顯著進(jìn)展，但是膿毒癥相關(guān)性病死率依然居高不下[2]。膿毒癥常起源于機(jī)體的嚴(yán)重感染，如燒傷、創(chuàng)傷、重癥肺炎、彌漫性腹膜炎等，在沒(méi)有得到及時(shí)有效治療的情況下，會(huì)向著膿毒癥重癥，甚至膿毒癥性休克的方向發(fā)展[3]?；颊叩脑l(fā)性死亡，常常與感染所致的早期并發(fā)癥相關(guān)，如代謝性酸中毒，凝血功能障礙，低氧血癥等；而繼發(fā)性死亡，則與全身炎癥反應(yīng)綜合征、代償性抗炎反應(yīng)綜合征以及最終多器官功能障礙綜合征(MODS)顯著相關(guān)[4]。有效的調(diào)控膿毒癥進(jìn)展中的炎癥反應(yīng)，是膿毒癥治療過(guò)程中的有效手段，也是降低住院病死率(in-hospital mortality，IHM)的有效途徑。體外血液凈化技術(shù)(extracorporeal hemopurification，EH)如血液濾過(guò)、血液灌注、血液透析、血液吸附等，已被廣泛用于膿毒癥的臨床輔助治療。EH可通過(guò)生物學(xué)清除，降低膿毒癥相關(guān)性炎癥介質(zhì)以及細(xì)胞因子水平[5]，減弱膿毒癥所造成的全身性炎癥反應(yīng)紊亂，將體內(nèi)的代謝水平維持在可以調(diào)控的范圍[6]，進(jìn)而降低IHM。

近年來(lái)，依照經(jīng)典的EH原理，又衍生出一系列新型EH治療，例如以高容量性為代表的高容量血液濾過(guò)技術(shù)(high-volume hemo filtration，HVHF)[7]；以血液濾過(guò)和吸附聯(lián)合運(yùn)用為代表的耦連血漿濾過(guò)吸附技術(shù)(coupled plasma filtration adsorption，CPFA)[8]；以抗生素聯(lián)合運(yùn)用為代表的多黏菌素B固定性血液灌注(hemoperfusion with polymyxin B-immobilized catridge，PMX-HB)[9]。雖然大量研究表明，EH可用于膿毒癥患者的治療，但事實(shí)上該項(xiàng)技術(shù)并沒(méi)有進(jìn)入常規(guī)臨床治療。各種EH方式的選擇層出不窮，而新型EH的運(yùn)用，雖然在部分研究中取得效果，但是對(duì)于能否改善膿毒癥患者的IHM問(wèn)題，依然存在爭(zhēng)議。EH所帶來(lái)的細(xì)胞因子水平的下降，能否帶來(lái)相應(yīng)的臨床獲益，同樣有待探討。本研究旨在運(yùn)用薈萃分析的方法，討論EH對(duì)膿毒癥患者整體IHM的影響，并針對(duì)治療過(guò)程中細(xì)胞因子水平降低的患者，做進(jìn)一步的相關(guān)預(yù)后研究。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選文獻(xiàn)均包含至少1種EH治療。②所納入的研究對(duì)象，臨床診斷明確，根據(jù)2019版美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)/危重癥醫(yī)學(xué)協(xié)商會(huì)議委員會(huì)(American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為膿毒癥，膿毒癥重癥或膿毒癥性休克[3]。③研究對(duì)象有明確的分組治療，體外血液凈化組和對(duì)照組，且臨床預(yù)后結(jié)局清晰。④針對(duì)接受EH治療的患者，相關(guān)細(xì)胞因子水平的變化報(bào)道明確，可用于分析細(xì)胞因子水平變化與臨床預(yù)后的關(guān)聯(lián)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①各種臨床感染病灶局限，未進(jìn)展成為膿毒癥的患者。②研究對(duì)象的臨床預(yù)后資料為比例模型或生存曲線，無(wú)法具體統(tǒng)計(jì)相關(guān)存活人數(shù)。③各類細(xì)胞因子的水平變化，僅以濃度變化表示，無(wú)法統(tǒng)計(jì)具體例數(shù)。

1.2文獻(xiàn)檢索 檢索Pubmed，Web of Science，Cochrane library以及中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，將檢索時(shí)間限定為2010年1月-2020年1月，篩選有關(guān)EH與膿毒癥預(yù)后以及相關(guān)細(xì)胞因子水平變化的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括血液凈化、血液濾過(guò)、血液灌注、血液透析、血液吸附、膿毒癥、膿毒癥重癥、膿毒癥性休克、IHM、住院時(shí)長(zhǎng)、細(xì)胞因子，英文檢索詞包括Hemoperification、Hemofiltration、Hemoperfusion、Hemodialysis、Hemoadsorption、Sepsis、Severe Sepsis、Septic Shock、Mortality、In-hospital stay length、Cytokines。為避免文獻(xiàn)遺漏，將納入的文獻(xiàn)進(jìn)行二次擴(kuò)大檢索，進(jìn)一步將符合條件的文獻(xiàn)納入研究。

1.3數(shù)據(jù)提取 由兩名檢索人員根據(jù)檢索策略獨(dú)立完成，最后共同討論決定納入的研究資料，并由第三位人員提取相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納整理。數(shù)據(jù)內(nèi)容包括第一作者、出版年限、患者數(shù)量、EH方式、死亡人數(shù)、住院時(shí)長(zhǎng)、細(xì)胞因子水平變化等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用Review Manager 5.3軟件，針對(duì)二分類變量，采用Mantel-Haensze法，隨機(jī)效應(yīng)模型，效應(yīng)指標(biāo)選擇比值比(OR)進(jìn)行分析；針對(duì)連續(xù)型變量，采用Inverse Variance法、隨機(jī)效應(yīng)模型、均值差的方法進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，采用“偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖”和“偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖”，對(duì)于選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、隨訪偏倚、報(bào)告偏倚以及其他偏倚進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估效應(yīng)包括“低風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”和 “高風(fēng)險(xiǎn)”。風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：“低風(fēng)險(xiǎn)”：運(yùn)用多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)研究者和(或)受試者施盲，有盲法的評(píng)估方法與結(jié)局，而且沒(méi)有過(guò)多的失訪人員；“高風(fēng)險(xiǎn)”：無(wú)盲法參考的回顧性研究，研究過(guò)程中失訪人員過(guò)多，或研究結(jié)果報(bào)告不完整；“未知風(fēng)險(xiǎn)”：無(wú)充分的信息判定為以上兩種等級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索流程 初次篩選相關(guān)文獻(xiàn)601篇，其中Pubmed 77篇，Web of Science 500篇，Cochrane Library 21篇，CNKI 3篇。通過(guò)刪除重復(fù)文獻(xiàn)、系統(tǒng)綜述及病例報(bào)告后剩余494篇。進(jìn)一步通過(guò)閱讀標(biāo)題，刪除未行EH治療或研究對(duì)象未發(fā)生膿毒血癥文獻(xiàn)。剩余文獻(xiàn)56篇，通過(guò)全文閱讀，除去無(wú)法統(tǒng)計(jì)生存預(yù)后或無(wú)相關(guān)細(xì)胞因子水平的文獻(xiàn)。最終納入28篇研究[8-35]行進(jìn)一步Meta分析，其中EH與臨床預(yù)后的文獻(xiàn)[8-10, 12-16, 18-20, 22-24, 28-32, 34-35]共計(jì)21篇，EH與細(xì)胞因子水平的文獻(xiàn)[11, 17, 21, 25-27, 33]共計(jì)7篇。見(jiàn)圖1。

圖1 檢索流程圖

2.2研究對(duì)象特點(diǎn) 共28篇文獻(xiàn)累計(jì)2 587例患者納入研究，最早的文獻(xiàn)[14]發(fā)表于2010年1月，最新的文獻(xiàn)[15]發(fā)表于2019年12月。其中21篇文獻(xiàn)[8-10, 12-16, 18-20, 22-24, 28-32, 34-35]報(bào)道了EH與IHM的關(guān)聯(lián)，16篇文獻(xiàn)[8-10, 14-16, 18-20, 22, 24, 28, 31-32, 34-35]報(bào)道了EH與ICU住院時(shí)長(zhǎng)(length of ICU stay，LOIS)的關(guān)聯(lián)。將EH治療方式進(jìn)行亞組分析，共8篇文獻(xiàn)[10, 13, 18-20, 28, 31-32]報(bào)道了HVHF與IHM的關(guān)聯(lián)，共4篇文獻(xiàn)[9, 15, 29-30]報(bào)道了PMX-HB與IHM的關(guān)聯(lián)；將膿毒癥患者按照合并癥進(jìn)行亞組分析，共3篇文獻(xiàn)[19, 23, 31]報(bào)道了燒傷性膿毒癥患者接受EH與IHM的關(guān)聯(lián)，共3篇文獻(xiàn)[15, 29-30]報(bào)道了膿毒癥合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)患者接受EH與IHM的關(guān)聯(lián)。納入有關(guān)細(xì)胞因子水平與臨床預(yù)后關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)共計(jì)7篇[11, 17, 21, 25-27, 33]，其中4篇[17, 21, 25-26]包含了細(xì)胞因子水平與LOIS的關(guān)聯(lián)。見(jiàn)表1。

表1 研究對(duì)象臨床特點(diǎn)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1EH與IHM及LOIS 21篇文獻(xiàn)研究了不同EH治療方式與IHM的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示EH治療可顯著降低整體IHM(OR=0.83,P=0.04)。見(jiàn)圖2。16篇文獻(xiàn)研究了不同EH治療方式對(duì)LOIS的影響，結(jié)果顯示EH治療，并不影響整體LOIS(P=0.69)，見(jiàn)圖3。

圖2 體外血液凈化技術(shù)與膿毒癥住院死亡率

圖3 體外血液凈化技術(shù)與ICU住院時(shí)長(zhǎng)

2.3.2新型EH與IHM

2.3.2.1HVHF與IHM 8篇文獻(xiàn)研究了HVHF治療對(duì)IHM的影響，結(jié)果顯示與常規(guī)血液濾過(guò)技術(shù)相比，以高容量為代表的HVHF并不能改善患者臨床預(yù)后(P=0.22)，見(jiàn)圖4。

圖4 高容量血液濾過(guò)與膿毒癥住院死亡率

2.3.2.2PMX-HB與IHM 4篇文獻(xiàn)研究了PMX-HB治療與IHM的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示與常規(guī)血液灌注技術(shù)相比，多黏菌素B的加入無(wú)法有效降低患者IHM(P=0.87)，見(jiàn)圖5。

圖5 多黏菌素B血液灌注與膿毒癥住院死亡率

2.3.3EH與伴有膿毒癥合并癥的IHM

2.3.3.1燒傷性膿毒癥 3篇文獻(xiàn)將EH運(yùn)用于燒傷性膿毒癥的患者，觀察EH對(duì)燒傷性膿毒癥的預(yù)后療效，結(jié)果顯示EH無(wú)法顯著降低該類患者的IHM(P=0.08)，見(jiàn)圖6。

圖6 體外血液凈化技術(shù)與燒傷性膿毒癥的住院死亡率

2.3.3.2膿毒癥合并AKI 3篇文獻(xiàn)將研究對(duì)象限定為膿毒癥合并AKI的患者，探討EH對(duì)該類患者的預(yù)后影響，結(jié)果顯示EH同樣無(wú)法有效改善這類患者的臨床預(yù)后(P=0.77)，見(jiàn)圖7。

圖7 體外血液凈化技術(shù)與膿毒癥合并急性腎損傷的住院死亡率

2.3.4細(xì)胞因子水平變化與IHM及LOIS 7篇文獻(xiàn)報(bào)道了EH治療過(guò)程中相關(guān)細(xì)胞因子水平的變化，并討論了變化水平與IHM之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示治療結(jié)束后，細(xì)胞因子水平降低的患者，IHM并沒(méi)有明顯改善(P=0.48)，見(jiàn)圖8。4篇文獻(xiàn)研究了EH治療過(guò)程中細(xì)胞因子水平的變化與整體LOIS的關(guān)系，結(jié)果顯示，細(xì)胞因子水平降低的患者，伴隨著整體LOIS顯著縮短(OR=-17.58，P=0.04)，見(jiàn)圖9。

圖8 細(xì)胞因子水平的降低與住院死亡率

圖9 細(xì)胞因子水平的降低與ICU住院時(shí)長(zhǎng)

2.3.5納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 基于Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將納入研究的28篇文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，整體文獻(xiàn)評(píng)估多為“低風(fēng)險(xiǎn)”或“未知風(fēng)險(xiǎn)”。其中有11篇文獻(xiàn)[12, 16, 18-22, 24, 28-30]為臨床多中心隨機(jī)對(duì)照研究，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。各研究文獻(xiàn)對(duì)于預(yù)先申明的研究結(jié)果，均作了詳細(xì)報(bào)告，見(jiàn)圖10～11。

圖10 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖11 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

3 討 論

目前，針對(duì)膿毒癥患者能否從EH治療中獲益的問(wèn)題，不同學(xué)者的研究結(jié)果不盡相同。研究表明，EH治療可顯著改善臨床預(yù)后，降低IHM或MODS的發(fā)生率。2014年Xu等[23]運(yùn)用連續(xù)靜脈血液透析技術(shù)治療嚴(yán)重?zé)齻阅摱景Y患者，結(jié)果顯示MODS的發(fā)生率顯著降低。2017年Guo等[13]在研究膿毒癥所致的MODS患者機(jī)體免疫失衡過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，HVHF可顯著降低急性生理和慢性健康評(píng)估(acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ)以及序貫性器官衰竭評(píng)估(sequential organ failure assessment，SOFA)評(píng)分。同年Sch?dler等[12]在研究膿毒癥患者細(xì)胞因子清除與預(yù)后中證明，細(xì)胞因子血液吸附技術(shù)可以顯著降低患者60 d IHM。2018年You等[31]研究顯示總體燒傷面積≥80%的燒傷性膿毒癥患者，HVHF可以顯著提高90 d存活率。

相反，有相關(guān)研究表明，EH治療對(duì)于膿毒癥患者的預(yù)后無(wú)明顯影響?？赡艿脑蚣僬f(shuō)包括：①“閾值免疫調(diào)節(jié)假說(shuō)”：EH治療對(duì)血液中細(xì)胞因子的清除，會(huì)導(dǎo)致組織中細(xì)胞因子與血液中細(xì)胞因子比例失衡，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞因子從組織中轉(zhuǎn)移至血液中，整體上體液循環(huán)中的有害細(xì)胞因子濃度并沒(méi)有降低；②“峰值清除假說(shuō)”：EH治療對(duì)血液中有害成分的清除，同時(shí)伴隨著營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及抗生素等治療元素的清除，使得整體上體液循環(huán)中各成分比例沒(méi)有明顯變化[10]。最早于2010年Huang等[14]研究顯示, 血液灌注雖然可顯著降低膿毒癥患者體內(nèi)IL-6和IL-8水平，但并不影響其IHM以及LOIS。2014年Shum等[34]研究表明，針對(duì)革蘭氏陰性菌性膿毒癥，內(nèi)毒素血液吸附法無(wú)法降低28 d病死率，并且對(duì)于SOFA評(píng)分及LOIS沒(méi)有顯著影響。針對(duì)新型EH在膿毒癥中的治療，許多研究將其與經(jīng)典的EH治療進(jìn)行比較，結(jié)果表明前者在提高長(zhǎng)期生存率方面效果有限：諸多研究[10, 18-20, 28, 32]提示以高容量為特點(diǎn)的HVHF治療無(wú)法降低整體IHM；以血液濾過(guò)和吸附聯(lián)合運(yùn)用為代表的CPFA治療，相關(guān)研究表明其對(duì)30 d或90 d IHM沒(méi)有明顯改善[8, 24]；多黏菌素B聯(lián)合血液灌注的PMX-HB治療[9, 15, 29-30]，在控制IHM、縮短LOIS以及降低SOFA評(píng)分方面，療效同樣有限。

本研究在討論EH對(duì)膿毒癥患者的影響方面，將IHM及LOIS納入相關(guān)臨床預(yù)后，比較了部分新型EH以及合并癥患者的結(jié)局，并將細(xì)胞因子水平的變化影響進(jìn)行獨(dú)立研究；結(jié)果顯示，對(duì)膿毒癥患者，雖然EH的介入不會(huì)降低LOIS，但是EH治療的合理運(yùn)用在降低整體IHM、改善長(zhǎng)期預(yù)后方面發(fā)揮著重要作用。日前，標(biāo)準(zhǔn)化EH治療的運(yùn)用足以發(fā)揮其療效，但新型EH的臨床運(yùn)用依然有待提高。對(duì)于伴有合并癥(燒傷、AKI)的膿毒癥患者，EH治療尚不足以改善其臨床預(yù)后，積極治療原發(fā)病、控制合并癥，依然是該類患者的治療重點(diǎn)。對(duì)于在EH治療過(guò)程中整體血液循環(huán)中細(xì)胞因子水平下降的患者，雖然IHM沒(méi)有下降，但是LOIS明顯縮短，因此對(duì)于此類患者，醫(yī)療資源的運(yùn)用更加有效，ICU的住院費(fèi)用也會(huì)相應(yīng)降低。

本研究存在一下不足之處：①新型EH治療只納入了HVHF以及PMX-HB， CPFA和聯(lián)合血液透析等因參考文獻(xiàn)數(shù)量較少而未納入分析；②十年來(lái)，EH治療不斷發(fā)展精進(jìn)，因技術(shù)改進(jìn)而帶來(lái)的預(yù)后改善，無(wú)法從相關(guān)混雜因素中排除；③細(xì)胞因子水平的變化僅從例數(shù)方面進(jìn)行了預(yù)后統(tǒng)計(jì)，未在濃度水平的變化方面進(jìn)行預(yù)后統(tǒng)計(jì)；④未進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，納入分析的文獻(xiàn)可包含少許異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)。

綜上所述，膿毒癥患者在標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)上，可考慮使用EH作為輔助治療手段。在治療過(guò)程中，合理的調(diào)控細(xì)胞因子水平可有效降低患者LOIS，使治療更加有效。