上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院皮膚梭形細胞腫瘤多學科精準診療團隊

（執(zhí)筆：陳 駿1*，孫 笛2*，饒婭敏3#，鄭海燕3，龔 霞4，徐 慧1#）

1.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院皮膚科，上海 200011；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院整復外科，上海 200011；3.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院病理科，上海 200011；4.上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院超聲科，上海 200011

隆突性皮膚纖維肉瘤 （dermatofibrosarcoma protuberance，DFSP）是一種起源于真皮或皮下組織的低度惡性軟組織肉瘤。DFSP 在任何年齡均可發(fā)病，以無痛性皮膚斑塊或結節(jié)為主要特征，皮損表現(xiàn)極易與增生性瘢痕、瘢痕疙瘩等混淆。由于其罕見性以及缺乏特異臨床及影像學表現(xiàn)，很多醫(yī)師對其診斷、治療方式的認知并不確切，臨床易造成漏診、誤診而延誤治療，誤診率可高達52%～87%；同時其局部的易復發(fā)性，導致治療效果不理想，損害患者身心利益［1］。傳統(tǒng)單一學科的診療模式已經難以滿足患者及社會對疾病治療的預期。為解決上述諸多問題，上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院皮膚梭形細胞腫瘤多學科精準診療團隊（multidisciplinary team，MDT）經過多次討論及修訂，制定了本共識。

本共識包括了DFSP 的流行病學、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、隨訪建議，以期從臨床角度為廣大醫(yī)師提供全面的DFSP 診療依據，指導臨床醫(yī)師規(guī)范開展對DFSP 的診治工作，以造福廣大患者。

1 流行病學

DFSP 是皮膚肉瘤中最常見的類型之一。隨著分子診斷及影像學技術不斷提高，被診斷出的DFSP病例呈上升趨勢。據統(tǒng)計，DFSP 年發(fā)病率從1996 年的0.8/100 萬［1］上升至2016 年4.5/100 萬［2］。以中國的人口基數計算，每年會有新增患者6 000余例。DFSP好發(fā)于25～45歲的中年人群，發(fā)病率女性高于男性，非洲裔美國人高于白人［1］。兒童病例約占所有DFSP 患者的6%［3］。由于腫瘤生長緩慢，實際發(fā)病年齡會更加年輕［4］。

根據美國國立癌癥研究所“監(jiān)測、流行病學和結果數據庫”（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）統(tǒng)計，DFSP 可以發(fā)生在身體任何部位，最好發(fā)于軀干（40%～50%），其次是四肢（30%～40%）、頭頸部（10%～15%）、會陰（1%）等［2］。根據顯微鏡下腫瘤細胞的成分和特點，DFSP 分為包括經典型、纖維肉瘤型（fibrosarcomatous DFSP，DFSP-FS） 等在內的10 種分型［5］。經典型DFSP 占全部DFSP 患者的80%以上，轉變成DFSP-FS后會有更高的轉移風險［1］。

有報道［6］顯示手術、燒傷甚至注射物瘢痕的部位上均可發(fā)生DFSP。部分學者認為創(chuàng)傷可能促進了DFSP 的發(fā)生，但是目前仍有爭論，故臨床醫(yī)師在診療過程中應注意詳細了解患者病史，以做出準確診斷。

2 DFSP的診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

DFSP 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數患者主訴為皮下緩慢生長的無痛質硬結節(jié)，病史從數月到數年不等。病灶可呈現(xiàn)為藍紫色或棕褐色，與周圍皮膚分界不清。由于腫瘤大多源于真皮層并向皮下組織浸潤［7］，故腫塊不易推動。腫塊大小各異，從幾厘米到十幾厘米不等，少數長期未治療的腫塊可生長至幾十厘米。在疾病早期，多數腫塊體積較小并且僅局限在真皮層。隨著疾病進展，腫瘤常進入加速生長期，此時瘤體生長速度加快并向深層組織呈偽足樣浸潤生長，侵犯皮下組織、肌肉甚至骨骼，病灶表面易發(fā)生破潰并可產生局部壓迫癥狀。DFSP雖然術后復發(fā)率高，但極少發(fā)生區(qū)域性淋巴結轉移和遠處轉移，預后良好。若腫塊生長迅速，應高度懷疑發(fā)生肉瘤樣改變。應注意萎縮型DFSP臨床表現(xiàn)與其他亞型不同，其表現(xiàn)為萎縮樣或凹陷性斑塊，呈圓形、卵圓形或不規(guī)則形狀，顏色為棕褐色或紅偏黑紫色。由于DFSP 缺乏特異的表現(xiàn)，早期在臨床上極易誤診為瘢痕、皮脂腺囊腫、皮膚纖維瘤等疾病，此時則需要根據影像學及病理學檢查進行進一步確診。

2.2 超聲學診斷

DFSP 通常位于真皮和皮下軟組織內，表現(xiàn)為皮下的卵圓形外生性結節(jié)，基部較寬，不同程度地隆起于皮膚表面；病灶質地硬，加壓無變形，可為圓形、橢圓形、不規(guī)則形或分葉狀，呈水平方向生長；多表現(xiàn)為不均勻低回聲，邊界清或不清，病變多侵犯脂肪組織，可見指突狀低回聲伸入高回聲脂肪內，呈不規(guī)則條帶狀高回聲與低回聲相間隔。三維超聲有助于判斷DFSP指突狀低回聲的范圍。

DFSP 侵襲周邊組織，尤其是深部組織，侵襲程度不同，可有不同的超聲表現(xiàn)，主要分4 種類型。1 型：長橢圓形；此型輕微浸潤深部軟組織層，未向深部軟組織形成指突，深部回聲稍增強；約占10%。2 型：向深部軟組織形成指突，指突周邊無高回聲區(qū)，僅伴有深部回聲增強；約占20%。3型：向深部軟組織形成指突，指突周邊軟組織呈高回聲表現(xiàn)，又稱“水母征”；最常見，約占53%。4 型：混合回聲型；以低回聲和高回聲混雜為主，無明顯指突。

彩色多普勒超聲顯像（color doppler flow imaging，CDFI）多表現(xiàn)為較豐富的血流。DFSP 可表現(xiàn)為內部彌漫、混雜分布的豐富血流信號，部分也可僅于邊緣區(qū)域探及血流信號，中心區(qū)域則缺乏血供。

在超聲造影上，表現(xiàn)為動脈期快速高增強，增強較為均勻；造影后病灶體積增大，邊界欠清；造影晚期則緩慢消退，呈高增強。術前行三維超聲及超聲造影有助于判斷DFSP的實際大小，以便完整將其切除，減少或避免出現(xiàn)腫瘤復發(fā)和二次手術的概率。

2.3 影像學診斷

X線平片由于重疊效應和低密度分辨率，對軟組織腫瘤定性作用不明顯、定位較模糊，可見隆起于皮膚表面、無鈣化及骨骼受累的軟組織腫塊。CT 成像具有較高的密度分辨率和空間分辨率，可以顯示腫瘤浸潤范圍。在CT圖像上，皮膚DFSP的密度與肌肉密度相當或稍低于肌肉密度，無鈣化灶；CT 增強表現(xiàn)為不均勻中等強化，呈多結節(jié)征。CT 冠狀面、矢狀面、多平面重建能夠直觀顯示DFSP 向皮膚隆突性生長，懸吊于皮膚外；其被稱為懸吊征，被認為是具有較高特異性的征象［8］。此外，盡管DFSP 極少發(fā)生轉移，患者胸部CT 檢查可顯示患者是否經血行轉移至肺部。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）軟組織分辨率較高，是診斷軟組織腫瘤的最佳影像學方法，能夠更清楚地顯示腫瘤大小、浸潤范圍及腫瘤與周圍組織的關系。MRI上可見腫瘤位于皮膚及皮下脂肪組織內，呈單個或結節(jié)狀生長，向皮膚外隆起，通常腫瘤邊緣不明確。DFSP 在影像學檢查中?？梢姴≡钕噜徠つw或病灶相鄰筋膜增厚，其被稱為皮膚尾征和筋膜尾征［9］。在T1WI 序列上，與肌肉相比，腫瘤呈均勻、等信號或輕度高信號，當腫瘤較大時，可呈高、低、混雜密度的腫塊，可有瘤內出血、黏液變和壞死；在T2WI序列上，與脂肪相比，多表現(xiàn)為高信號或等信號，高信號考慮為瘤內黏液變或壞死，稍短T2 信號考慮為纖維組織，低信號高度提示腫瘤為纖維組織來源；在STIR 序列上表現(xiàn)為高信號；DWI 序列呈等信號或高信號；增強掃描多呈不均勻明顯強化，瘤內可見斑片狀低信號，考慮為腫瘤間質內膠原纖維或致密結締組織［10-11］。

增強CT三維重建結合增強MRI成像可充分顯示腫瘤部位、形態(tài)、大小以及腫瘤侵犯周圍組織的范圍和程度，特別是腫瘤侵犯橫紋肌、神經和血管的程度，這對腫瘤診斷與手術規(guī)劃具有重要參考意義。CT-MRI的三維可視化重建能夠幫助醫(yī)師更加直觀、精確地確定腫瘤大小、深度及位置關系，使手術更加精準安全，大大降低患者術后復發(fā)概率［12］。此外，CT、MRI增強掃描可明顯提高對隱匿性病灶的檢出率，對復發(fā)病例具有重要意義［13］。對于術后需要接受放射治療或化學治療的患者，CT、MRI 可進行預后評價、療效評價，以便及時調整治療計劃［14］。

正電子發(fā)射計算機體層掃描術（positron emission tomography，PET） 與CT/MRI 聯(lián)用的PET/CT 或PET/MRI 可評估病變是否復發(fā)和發(fā)生遠處轉移，對軟組織腫瘤的識別靈敏度高、準確度好，可發(fā)現(xiàn)無癥狀患者的微小腫瘤病灶，具有早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷的價值。有研究［15］描述了DFSP的PET-CT表現(xiàn)，包括軀干和頭部皮膚輕度攝取，或在肺、腹膜后或肌肉轉移部位更明顯的攝取。 研究［16］表明， 采用氟代脫氧葡萄糖（18Ffludeoxyglucose，18F-FDG） 的PET/MRI 可顯示DFSP 纖維肉瘤轉化， 表現(xiàn)為腫瘤部位標準化攝取值（standardized uptake value，SUV）顯著增加。

血管造影可顯示腫瘤血供及瘤內出血情況。當腫瘤具有粗大的供血動脈，在增強期明顯強化，表明腫瘤富含血管。當腫瘤內在T2WI序列上高信號內的低信號與腫瘤內斑點狀無強化相對應時，表明存在瘤內出血［17］。

不同醫(yī)院影像科的設備條件和醫(yī)師水平存在明顯差異，即使采用同一種檢查方法，不同的醫(yī)院獲得的結果也可能有所不同。主診醫(yī)師應根據患者的病情、經濟狀況、醫(yī)院的設備條件和影像科醫(yī)師的診斷水平，以及檢測方法的靈敏度，綜合評估和選擇最合適的檢查方法。

2.4 病理學及分子診斷

2.4.1 組織病理學 DFSP是發(fā)生在真皮淺表部、局部侵襲性纖維母細胞性腫瘤，細胞豐富并呈席紋狀排列。腫瘤中1 型膠原a1 鏈基因（collagen type 1-α 1，COL1A1）與血小板源性生長因子b（platelet-derived growth factor β，PDGFB）形成COL1A1-PDGFB融合基因或相關融合蛋白。其組織學亞型包括較常見的經典型、色素型（又稱為Bednar 瘤）、黏液型、萎縮型/斑片型、硬化型、纖維肉瘤樣型，以及少見的顆粒細胞型、肌樣分化型、巨細胞型、巨細胞纖維母細胞瘤型等［1，5］。

（1）經典型DFSP 該亞型通常表皮不受影響，腫瘤在真皮和皮下組織彌漫性浸潤，浸潤皮下脂肪形成典型的蜂窩狀外觀。腫瘤細胞呈單一梭形，細胞核肥胖或呈拉長的波浪狀，可排列成席紋狀、漩渦狀或車輪狀。細胞異型性小，有絲分裂活性低，核分裂象少見。腫瘤的表淺部分細胞較少，這對活檢標本的鑒別診斷形成相當大的挑戰(zhàn)。極少數病例表現(xiàn)為皮下腫塊伴深部軟組織浸潤。罕見病例可能表現(xiàn)為血管顯著增生、顆粒細胞改變、核柵欄形成和Verocay小體形成。

（2）色素型DFSP 該亞型表現(xiàn)為腫瘤中出現(xiàn)數量不等的色素型樹突狀黑素細胞。其鑒別診斷包括纖維組織細胞瘤、神經纖維瘤、黑色素瘤和細胞性藍痣。

（3）黏液型DFSP 該亞型罕見，腫瘤出現(xiàn)明顯的結節(jié)狀黏液樣間質（>50%），伴有多量增生的血管，血管壁可輕微纖維化，腫瘤結構多樣，可與其他黏液樣間葉腫瘤相似。其鑒別診斷包括梭形細胞脂肪瘤、黏液纖維肉瘤等。

（4）萎縮型DFSP 該亞型罕見，臨床表現(xiàn)為扁平、斑塊樣生長，組織學上除了經典型生長模式外，腫瘤細胞還可排列成平行或水平方向束狀結構［18］。其鑒別診斷包括多種皮膚梭形細胞腫瘤，如神經纖維瘤、良性斑塊樣細胞表面分化抗原34 （cluster of differentiation 34，CD34）陽性真皮纖維瘤、硬化型纖維瘤等。

（5）硬化型DFSP 除了經典的形態(tài)學表現(xiàn)，至少50%的腫瘤出現(xiàn)了少細胞或低細胞膠原化區(qū)。該病變可誤診為其他良性硬化性病變和間葉性腫瘤，如硬化性上皮樣纖維肉瘤、硬化性或促纖維增生性平滑肌肉瘤、黑色素瘤等。

（6）纖維肉瘤型DFSP 該亞型占所有病例的10%～15%，可為原發(fā)性，也可為經典型DFSP 局部復發(fā)。組織學上腫瘤失去經典型生長模式，常呈結節(jié)狀、束狀、人字形生長。腫瘤細胞異型性和增殖活性增加，生物侵襲性增加，從而獲得轉移潛能。該亞型可能模仿其他梭形細胞肉瘤，如惡性周圍神經鞘瘤、滑膜肉瘤和平滑肌肉瘤等。

2.4.2 免疫組織化學及分子病理學 92%～100%病例腫瘤細胞彌漫表達CD34［19］。但在約半數病例中DFSP-FS表達缺失，少數病例可表達上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）。結蛋白（desmin）、中樞神經特異性蛋白S100、細胞角蛋白（cytokeratin，CK）和細胞表面分化抗原117 （cluster of differentiation 117，CD117）陰性。色素型DFSP樹突狀細胞表達S100和性別決定區(qū)盒基因10 （sex determining region Y-boxes 10，SOX10），具有肌樣分化型的結節(jié)，肌束中腫瘤細胞平滑肌肌動蛋白（smooth muscles actin，SMA）可彌漫陽性。95%以上的病例出現(xiàn)特征染色體易位t （17；22）（q21；q13），產生COL1A1-PDGFB融合基因，可通過反轉錄-聚合酶鏈反應（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）或熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測。該融合基因的出現(xiàn)有助于組織學上具有挑戰(zhàn)性的病例和完全由纖維肉瘤型組成的腫瘤的診斷。約2%的病例無COL1A1-PDGFB融合，表現(xiàn)為PDGFD等替代融合。

3 分期評估

目前尚未有關于DFSP 的國際通用分期標準。上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院皮膚梭形細胞腫瘤MDT采用的是基于歐洲DFSP多學科共識指南改進后的分期標準［1，20-21］。具體如表1所示。

表1 基于歐洲DFSP多學科共識指南改進的分期標準Tab 1 Improved staging standards based on European multi-disciplinary consensus guidelines of DFSP

4 DFSP的治療

4.1 外科治療

對于任何分期的DFSP，外科手術都是基礎治療方式。近年來，隨著靶向治療、放射治療等多種治療方式的不斷發(fā)展，對DFSP患者的術前評估應更加全面。建議在術前綜合考慮病灶的大小、部位、浸潤范圍以及是否存在重要器官的轉移；同時兼顧患者手術的主觀意愿、全身狀態(tài)以及治療的反應。

手術方式的選擇一直是外科治療關注的焦點?，F(xiàn)階段外科手術方式主要包括局部擴大切除（wide local excision， WLE） 和 Mohs 顯微描記手術 （Mohs micrographic surgery，MMS）。考慮到DFSP 局部浸潤的特點，很難在術前精準地確定腫瘤浸潤的范圍。如果單純地局部切除，術后難免復發(fā)。國內外有學者建議，瘤體周圍擴大3～5 cm 切除，也能將腫瘤徹底切除。但這不免損傷過多的正常組織，尤其在頭面部，過多地擴大切除范圍會累及周圍的重要器官，對繼發(fā)創(chuàng)面的二期修復造成極大的困擾。因此，MMS 的優(yōu)勢突出。該術式能更加徹底地切除瘤體，通過快速石蠟制片病理檢查，明確瘤體四周各組織面是否有腫瘤細胞的殘留；如有殘留，可在相應范圍繼續(xù)切除瘤體，直至各組織面腫瘤Mohs 切緣陰性，這樣能最大程度地保留正常組織。有研究［22］報道MMS 的DFSP 復發(fā)率僅為3%，而WLE 的切除復發(fā)率超過30%。

傳統(tǒng)的MMS 不利于觀察DFSP 腫瘤細胞，主要由于腫瘤組織較大，冰凍包埋制片會大幅延長手術時間，增加術中風險；腫瘤細胞常浸潤脂肪組織，冰凍制片不完整，容易造成假陰性結果。因此我們主張采用改良的慢MMS 進行切除。為了減少住院周期，術前多種影像學手段的檢查尤為重要。在B 超、CT、MRI 檢查的指導下，判斷腫瘤大小和侵襲范圍，在腫瘤邊緣定位下旁開1 cm進行切除，一期繼發(fā)創(chuàng)面暫不關閉。待獲得DFSP腫瘤組織進行石蠟包埋的Mohs 切緣病理檢查結果后，再決定是否進行繼發(fā)創(chuàng)面的二期修復；如Mohs 切緣仍有DFSP 腫瘤細胞殘留，可再進行相應區(qū)域的病灶組織切除直至Mohs 切緣陰性。相對于傳統(tǒng)MMS 方案，慢MMS 更為精準、安全、有效。

4.2 靶向治療

甲磺酸伊馬替尼（imatnib mesylate，IM）作為一種酪氨酸激酶抑制劑，可以有效阻斷血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）調控的下游信號通路，達到抑制腫瘤生長的效果。靶向治療主要適應證包括：①腫瘤過大或浸潤過深難以切除。②轉移性腫瘤。③腫瘤位于特殊部位，切除對患者生活質量影響大。④用作新輔助治療。

國外一項多中心研究［23］使用IM 作為新輔助治療方案，發(fā)現(xiàn)57%的患者腫瘤縮小。該研究表明DFSP由于染色體易位t（17；22）（q22；q13）導致血小板源性生長因子受體b （platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRB）過度表達；具備該遺傳學改變的患者對IM 治療敏感，而不具備該遺傳學改變的患者對IM 不敏感；成人DFSP 患者IM 治療的推薦劑量是400 mg/d，病情需要時劑量可升至800 mg/d。國際上普遍認為中等劑量IM（400～600 mg/d）與大劑量IM（800 mg/d）效果相當，但患者耐受性更好；400 mg/d 的較低劑量IM 的臨床試驗有效率同樣約為50%［21］。故我們大多使用至少持續(xù)6 周的中等劑量IM方案。

IM 治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每2 周查血一次，以后則視需要而定（如每2～3 個月一次）。若發(fā)生嚴重中性粒細胞或血小板減少，應調整劑量。應用劑量800 mg/d 過程中，當中性粒細胞<1.0×109/L 和/或血小板<50×109/L 時應停藥；在中性粒細胞≥1.5×109/L 和血小板≥75×109/L 時應恢復用藥，重新治療劑量為600 mg/d。如果再次出現(xiàn)危急數值（中性粒細胞<1.0×109/L 和/或血小板<50×109/L），重新治療劑量應減少至400 mg/d。

約有10%的患者IM治療效果不佳或產生耐藥［24］，此時可以嘗試使用二線藥物舒尼替尼或帕佐帕尼進行治療［21］。應注意的是，即使IM治療長期有效的患者，也推薦盡早手術移除病灶，并行組織學檢測確認治療效果，防止復發(fā)。

4.3 放射治療

DFSP 是放射反應性腫瘤，輔助放射治療能有效控制腫瘤生長，降低術后復發(fā)率［1］。目前DFSP放射治療無統(tǒng)一標準，主要治療手段還是以外科手術為主，放射治療只在少數情況下用作輔助治療。其主要適用于無法切除以及術后發(fā)現(xiàn)切緣有殘留病灶的患者。

放射治療范圍應包括腫瘤以及腫瘤邊緣3～5 cm范圍，頭頸頜面部按解剖部位及容易侵及方向適當外放，推薦每周進行5次放射治療，每次2 Gy，總劑量60～70 Gy［20］。由于DFSP 容易復發(fā)，手術切緣不足的患者、Mohs 切緣陽性患者或頭面部需要外形容貌或功能保留的患者需要術后輔助放射治療。需要注意的是，Mohs 切緣陰性患者，不應為預防復發(fā)而貿然使用放射治療輔助手段，以減少術后放射治療引起的不良反應。

4.4 治療的選擇

針對患者DFSP 的不同部位、分期、亞型以及不同需求，可以進行針對性的個體化的復合治療組合（圖1）。

圖1 不同DFSP亞型的治療策略Fig 1 Treatment strategies for different DFSP subtypes

局部原發(fā)的Ⅰ期、Ⅱ期DFSP 或者復發(fā)的Ⅰ期、ⅡA期DFSP，可以單純進行外科Mohs 切除，Mohs 切緣陰性可直接進入隨訪流程；如果某些部位Mohs 切緣陽性，但進一步切除會造成明顯的器官缺損，影響功能及生活質量，可在術后1 周內進行放射治療。如果DFSP 的分型是纖維肉瘤型等高轉移風險的亞型，則在術后進行3個月的生物靶向治療。

局部原發(fā)的Ⅲ期、Ⅳ期DFSP 或者復發(fā)的ⅡB 期、Ⅲ期、Ⅳ期DFSP，局部Mohs切緣陰性，也需要進行3～9個月的生物靶向治療；如果Mohs 切緣陽性，則在術后1 周內進行放射治療，并且進行9個月的生物靶向治療。

由于患者體質不耐受或者手術后存在生命風險的高危DFSP，可以先進行3～6 個月的生物靶向治療，縮小腫瘤體積后創(chuàng)造手術條件。

5 隨訪

考慮到DFSP 的局部極易復發(fā)的特點，需要對患者進行長時間的隨訪。我們參考國外指南，建議隨訪10 年，前5年至少每半年隨訪1次，5年后至少每年隨訪1次［20］。隨訪應包括對局部瘢痕恢復的評估、腫瘤是否復發(fā)和轉移的評估等。隨訪期間可對瘢痕進行注射瘢痕軟化針、外用硅酮凝膠、壓迫治療、點陣激光治療、脈沖染料激光治療等處理。前5年每年應進行至少1次的局部MRI及前哨淋巴結的超聲檢查。有條件的單位，可以進行術區(qū)聲諾維（SonoVue）增強超聲檢查，以提高早期腫瘤復發(fā)與術后瘢痕的鑒別能力。對于DFSP-FS 以及轉移、復發(fā)性腫瘤，應適度增加隨訪頻率。同時應關注患者心理狀態(tài)，建立完善的患者健康檔案，保證患者生活質量。