肖志娟，陳蘭英，趙 鵬，唐進(jìn)松，王振苗，劉敏肖

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由于多種腦血管病變引發(fā)的腦供血不足，腦組織缺血缺氧損傷導(dǎo)致的一系列嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙綜合征[1]，具體表現(xiàn)為記憶力、注意力、執(zhí)行能力和言語(yǔ)功能受損等癥狀，同時(shí)還可能伴隨著各種精神行為及心理的異常表現(xiàn)，嚴(yán)重影響病人的日常生活質(zhì)量[2]。血管性癡呆多見(jiàn)于65歲以上老年群體，是繼阿爾茨海默病之后常見(jiàn)的癡呆病癥，且隨著近年來(lái)人口老齡化的不斷加重，該病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[3]。《2018世界阿爾茨海默病年度報(bào)告》[4]指出：目前全球約有5 000萬(wàn)例癡呆病人，預(yù)計(jì)到2050年患病人數(shù)將增加至1.52億例，而血管性癡呆病人占15%～20%。

血管性癡呆是目前唯一公認(rèn)的能夠進(jìn)行防治的癡呆類型，對(duì)于該病要給予足夠的重視和積極的治療，同時(shí)對(duì)合并的腦血管病進(jìn)行綜合治療，對(duì)相關(guān)的高血壓、高血脂等危險(xiǎn)因素給予有效控制，對(duì)于延緩血管性癡呆病情發(fā)展，提高病人生活質(zhì)量，有著重要的意義。單純應(yīng)用多奈哌齊、吡拉西坦等西藥用于血管性癡呆的治療往往遠(yuǎn)期療效欠佳，且具有服藥周期長(zhǎng)和不良反應(yīng)多的弊端。中醫(yī)藥因其辨證論治的基本原則和多通路、多靶點(diǎn)的治療特點(diǎn)，在臨床血管性癡呆病人的治療中已體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)[5]。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予活血益智方聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療血管性癡呆，觀察其臨床療效，并分析其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年8月—2020年8月在我院治療的100例血管性癡呆病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各50例。兩組病人性別、年齡、病程、體重、文化程度等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)《血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)草案》[6]中血管性癡呆的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中癡呆的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，主癥：認(rèn)知能力減退、記憶衰弱、反應(yīng)遲鈍、言語(yǔ)障礙、性情孤僻、自私頑固等；次癥：頭痛眩暈、肢體麻木、倦怠乏力、神情呆滯、遲鈍懶言、智力減退、言語(yǔ)顛倒、舌質(zhì)黯淡、舌苔白膩、脈弦澀等。符合以上主癥，并具備次癥中的任意2項(xiàng)，即可診斷為血管性癡呆，并辨證為氣滯血瘀、痰濁阻竅證[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)、中醫(yī)血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45～85歲，男女不限；③臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)評(píng)分為1～2分，即輕度、中度癡呆；④長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)評(píng)分為 10～24 分；⑤簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)分10～23分；⑥腦血管病發(fā)病后 3～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，或腦血管病發(fā)病時(shí)間不明確，但CT或磁共振成像(MRI)檢查可見(jiàn)多發(fā)性低密度灶或梗死灶；⑦病人及家屬簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除、脫落標(biāo)準(zhǔn) ①腦血管發(fā)病之前已患有癡呆病人；②血管性癡呆伴有腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血、腦外傷、癲癇、帕金森病或腦腫瘤等病人；③血管性癡呆合并重度精神障礙、意識(shí)障礙、失語(yǔ)癥等病人；④血管性癡呆合并嚴(yán)重心、肝、腎功能損傷及內(nèi)分泌系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫缺陷性疾病等病人；⑤對(duì)本研究用藥及治療方式過(guò)敏或不耐受者；⑥近1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他相關(guān)治療，可能對(duì)治療結(jié)果有干擾者；⑦未按醫(yī)囑進(jìn)行治療，無(wú)法準(zhǔn)確判定藥物療效者；⑧中途自行退出研究，臨床資料不完全者。

1.5 治療方法 兩組病人均根據(jù)病情給予常規(guī)的抗血小板聚集、控制血壓、降血脂、降糖、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗心力衰竭、抗感染及快速抑制心房顫動(dòng)等藥物治療，同時(shí)低脂、低鹽、高蛋白及禁煙酒等。

1.5.1 對(duì)照組 給予鹽酸多奈哌齊片(商品名：思博海，重慶植恩藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010723)口服，初始劑量每次5 mg，每日1次，睡前服用，維持該治療劑量1個(gè)月后，根據(jù)病人治療情況增加至每次10 mg，每日1次，連續(xù)給藥3個(gè)月，最大劑量不超過(guò)10 mg/d。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予活血益智方聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療，活血益智方組方：西洋參10 g，酸棗仁20 g，甘草10 g，川芎10 g，益智仁10 g，天麻10 g，僵蠶6 g。水煎煮取汁約300 mL，早晚各溫服1次。康復(fù)訓(xùn)練：包括記憶力、注意力、思維能力訓(xùn)練，言語(yǔ)功能訓(xùn)練，心理訓(xùn)練，定向力障礙訓(xùn)練及肢體運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練等，根據(jù)病人病情針對(duì)性制定訓(xùn)練計(jì)劃，設(shè)定每次訓(xùn)練時(shí)間為40～50 min，每日1次，連續(xù)訓(xùn)練5 d后休息2 d，并根據(jù)病人治療情況適時(shí)調(diào)整訓(xùn)練計(jì)劃。連續(xù)治療3個(gè)月后觀察療效。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 癡呆程度評(píng)定 采用國(guó)際通用的HDS評(píng)分評(píng)價(jià)病人治療前后的癡呆程度。

1.6.2 認(rèn)知功能評(píng)價(jià) 采用MMSE評(píng)分評(píng)價(jià)病人治療前后的認(rèn)知功能，該量表總分為30分，<27分即認(rèn)為存在認(rèn)知功能障礙，21～26分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，≤9分為重度癡呆。

1.6.3 中醫(yī)證候積分評(píng)定 采用血管性癡呆中醫(yī)辨證量表(SDSVD)評(píng)定病人治療前后的中醫(yī)癥候積分，該量表總分為30分，7～14分為輕度癡呆，15～22分為中度癡呆，≥23分為重度癡呆。

1.6.4 日常生活活動(dòng)能力評(píng)定 采用日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)評(píng)分評(píng)定病人治療前后的生活活動(dòng)能力，該量表滿分為100分，61～99分為輕度依賴他人照護(hù)，41～60分為中度依賴他人照護(hù)，≤40分為重度依賴他人照護(hù)。

1.6.5 腦血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè) 采用KJ-2V2M型經(jīng)顱多普勒超聲儀(TCD)檢測(cè)病人大腦中動(dòng)脈(MCA)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括平均血流速度(Vm)、血管搏動(dòng)指數(shù)(PI)和血管阻力指數(shù)(RI)。

1.6.6 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 分別于治療前1 d和治療后第2天晨起采集病人空腹靜脈血各5 mL，送本院檢驗(yàn)科處理后保存待測(cè)。在全部血樣標(biāo)本采集完畢后由同一檢驗(yàn)人員進(jìn)行批量檢測(cè)，以減小批間誤差。檢測(cè)指標(biāo)包括非對(duì)稱性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，iNOS)和一氧化氮(nitric oxide，NO)，ADMA、iNOS、NO酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒均購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，檢測(cè)方法嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]和MMSE評(píng)分判定臨床療效。顯效：臨床癥狀基本控制，病人意識(shí)清楚，能夠正常交流、活動(dòng)，MMSE評(píng)分提升>20%；有效：臨床癥狀可見(jiàn)部分改善，病人仍反應(yīng)遲鈍，但能夠自理一些基本生活，MMSE評(píng)分提升12%～20%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善或較治療前加重，MMSE評(píng)分提升<12%。

1.8 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 常規(guī)監(jiān)測(cè)治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血壓、心電圖等，并記錄不良事件發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后HDS、MMSE、SDSVD、ADL評(píng)分比較 治療前，兩組HDS、MMSE、SDSVD、ADL評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組HDS、MMSE、ADL評(píng)分較治療前升高(P<0.05)，SDSVD評(píng)分較治療前下降(P<0.05)；觀察組治療后HDS、MMSE、ADL評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)，SDSVD評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組HDS、MMSE、SDSVD、ADL評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)比較 治療前，兩組Vm、RI、PI值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，兩組Vm較治療前升高，RI、PI值較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后Vm明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，RI、PI值明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)比較(±s)

2.3 兩組治療前后ADMA、iNOS、NO水平比較 治療前，兩組血漿ADMA、iNOS、NO水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后，兩組ADMA水平較治療前明顯降低(P<0.05)，iNOS、NO水平較治療前明顯升高(P<0.05)；觀察組治療后ADMA水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，iNOS、NO水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后ADMA、iNOS、NO水平比較(±s) 單位：μmol/L

2.4 兩組臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率為92.0%，明顯高于對(duì)照組的78.0%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間兩組病人的血尿常規(guī)、肝腎功能等均未見(jiàn)明顯異常。觀察組出現(xiàn)惡心2例，嘔吐1例，頭暈 1 例，腹瀉 1 例，乏力2例；對(duì)照組出現(xiàn)惡心2例，嘔吐2例，頭暈 1 例，腹瀉1 例，失眠2例，乏力2例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為14.0%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為20.0%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

中醫(yī)學(xué)將血管性癡呆歸屬于“癡呆”“呆病”范疇，《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》云：“血并于下，氣并于上，亂而善忘”。王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中記載：“高年無(wú)記性者，腦髓漸空”及“凡有瘀血也令人善忘”?！侗孀C錄》有言：“……痰積于胸中，盤(pán)踞于心外，使神明不清而成呆病矣”。《醫(yī)方集解》曰：“人之精與志皆藏于腎，腎精不足則志氣衰，上不能通于心，故迷惑善忘也”?！夺t(yī)學(xué)心悟》中記載：“腎主智，腎虛則智不足”。可見(jiàn)，歷代醫(yī)家多以腎虛、痰濁、瘀血為呆病之因[9]。因本病發(fā)于中風(fēng)之后，故認(rèn)為其與中風(fēng)病亦有著相同的病因病機(jī)，中風(fēng)病病變部位在腦，以風(fēng)、火、痰、氣、瘀為主要病理因素，多由臟腑功能失調(diào)，氣機(jī)升降失常，腎精虧虛、陰陽(yáng)失衡所致[10]。中風(fēng)后瘀血內(nèi)阻，腦脈不通，腦氣不得與臟氣相接，或痰郁久化火，擾動(dòng)心神，則神明失用，性情煩亂，變化無(wú)常，發(fā)為癡呆[11]。可見(jiàn)，血管性癡呆的發(fā)生，不外乎“虛、痰、瘀”三者相互影響，互為病因，臨床治療以益精添髓、化痰開(kāi)竅、活血化瘀等為主要治則。

活血益智方為我院治療中風(fēng)后認(rèn)知障礙、血管性癡呆、老年癡呆等的臨床經(jīng)驗(yàn)方，本方由西洋參、酸棗仁、益智仁、川芎、天麻、僵蠶、甘草等7味藥組成，方中以西洋參為君藥，功效補(bǔ)中益氣、養(yǎng)陰生津、安神益智；酸棗仁、益智仁合用為臣藥，補(bǔ)腎益精、補(bǔ)脾養(yǎng)肝、寧心安神；川芎、天麻、僵蠶共用為佐藥，活血化瘀、息風(fēng)止痙、化痰開(kāi)竅；以甘草為使藥，補(bǔ)脾益氣、和中緩急、調(diào)和諸藥。因甘草味甘，能補(bǔ)能緩，而五臟六腑皆受氣于脾，故甘草善調(diào)各臟腑之虛邪，甘草與酸棗仁、益智仁相伍為用，補(bǔ)中有瀉，瀉中有補(bǔ)，可相互促進(jìn)，使養(yǎng)血補(bǔ)肝、溫補(bǔ)脾腎、補(bǔ)氣安神之力更強(qiáng)。該方以補(bǔ)為主，兼以活血、行氣、化痰、開(kāi)竅等諸法，共奏補(bǔ)氣養(yǎng)陰、活血化瘀、安神定志之功效，臨床用于血管性癡呆屬氣滯血瘀、痰濁阻竅等證療效確切?？祻?fù)訓(xùn)練是臨床輔助治療血管性癡呆的常規(guī)手段，包括認(rèn)知、言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練，心理訓(xùn)練，定向力障礙訓(xùn)練等多重訓(xùn)練方式，臨床可根據(jù)血管性癡呆病人病情制定個(gè)性化的訓(xùn)練方案，有效促進(jìn)病人記憶力、注意力、行為能力等的恢復(fù)，提高病人的日常生活能力，是血管性癡呆病人較為可靠的治療方式之一[12]。本研究以活血益智方聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療血管性癡呆病人，結(jié)果顯示，觀察組治療后HDS、MMSE、ADL評(píng)分均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而SDSVD評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示活血益智方聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療血管性癡呆，能夠明顯改善病人的認(rèn)知功能和癡呆程度，并提高病人的日常生活活動(dòng)能力。血管性癡呆是由于腦血管病變導(dǎo)致的腦供血不足，腦組織缺血缺氧損傷引發(fā)的一系列認(rèn)知功能障礙，在疾病發(fā)展過(guò)程中，由于腦組織缺血缺氧狀態(tài)，腦細(xì)胞突觸結(jié)構(gòu)損壞，神經(jīng)元代謝異常等的一系列改變，均可能引發(fā)腦血管痙攣，血流速度下降，進(jìn)一步加劇腦組織缺血、缺氧情況，加重病人的認(rèn)知功能損傷[13]。研究發(fā)現(xiàn)，因血管性癡呆病人腦部血液供應(yīng)減少，大腦中動(dòng)脈的血流速度可見(jiàn)明顯下降，并始終處于低血流狀態(tài)[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后Vm值明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，RI、PI值明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示活血益智方聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練可增加病人腦血流量，改善腦血流動(dòng)力學(xué)。

近年來(lái)，眾多學(xué)者研究認(rèn)為血管性癡呆可能與血管內(nèi)皮功能相關(guān)，ADMA是由機(jī)體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種氨基酸代謝產(chǎn)物，同時(shí)也被證實(shí)是腦血管疾病的一項(xiàng)重要危險(xiǎn)因素[15]，血管性癡呆病人血漿ADMA 水平較正常人明顯升高[16-17]。高濃度的ADMA可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制一氧化氮合酶(nitricoxide synthase，NOS)及其同工酶iNOS活性，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成[18]，而NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一種重要活性物質(zhì)，具有舒張血管、調(diào)節(jié)血壓、抗氧化應(yīng)激等生物活性[19]，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞中NO合成障礙時(shí)，可引發(fā)血管內(nèi)皮功能紊亂，加速動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和腦卒中等疾病進(jìn)程，促進(jìn)血管性癡呆的發(fā)生、發(fā)展[17]。ADMA還被證實(shí)為一種腦血管張力調(diào)節(jié)因子，當(dāng)其水平升高時(shí)可引起腦血管收縮、腦血流速度下降，進(jìn)而影響腦神經(jīng)代謝和認(rèn)知功能障礙[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血漿ADMA水平較治療前明顯降低(P<0.05)，iNOS、NO水平較治療前明顯升高(P<0.05)；觀察組治療后ADMA水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，iNOS、NO水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。提示活血益智方聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練可通過(guò)調(diào)控ADMA/iNOS/NO信號(hào)通路干預(yù)血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，活血益智方聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療血管性癡呆，能夠明顯改善病人癡呆癥狀和腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，并提升病人生活活動(dòng)能力，其作用機(jī)制可能與調(diào)控ADMA/iNOS/NO信號(hào)通路相關(guān)。