王海洋，劉 琳，申文宇，喬 崇，李京昌

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是一種高發(fā)病率、高致死率及高致殘率的疾病[1]，而再灌注治療是目前ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人的最佳治療方案，隨著各級胸痛中心的成立，急診靜脈溶栓及急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)得到了更廣泛應(yīng)用，但靜脈溶栓因其成功率低、出血風險相對高的原因，在再灌注治療中作為次選方案，而直接PCI是急性STEMI病人的首選再灌注策略[2-4]，可有效開通梗死相關(guān)動脈(IRA)，降低病死率，改善病人預后。但有統(tǒng)計顯示，急性STEMI病人直接PCI術(shù)后有10%～30%無法實現(xiàn)心肌組織的血流灌注，此類病人的預后較差，死亡率和再發(fā)心肌梗死率較高[5]。這是因為急診PCI易發(fā)生無復流、慢血流，無復流可造成無復流區(qū)域心肌組織徹底壞死、梗死面積擴大、心臟擴大，最終導致心功能嚴重受損，出現(xiàn)心力衰竭、惡性心律失常甚至心臟破裂等嚴重并發(fā)癥，影響了直接PCI病人的預后[6]。而發(fā)生無復流和慢血流的原因大部分學者認為與微血管損傷、炎癥反應(yīng)、微血管痙攣及血栓堵塞遠端血管相關(guān)，當急診PCI過程中，球囊及支架擠壓，造成血栓破裂，形成微血栓流向血管遠端，造成無復流和慢血流，同時介入操作過程中的醫(yī)源性損傷及血栓因素也是產(chǎn)生無復流和慢血流不可忽視的因素，這些都可造成心血管不良事件[7-9]。因此，在臨床實踐中在直接PCI時推注抗血栓藥物，以預防慢血流和無復流的發(fā)生，保護病人的心肌功能[10-11]。本研究在直接PCI術(shù)中分別于冠狀動脈支架植入前經(jīng)指引導管冠狀動脈內(nèi)注射重組人尿激酶原(rhpro-UK)和硝普鈉注射液，觀察病人PCI術(shù)中無復流發(fā)生率及心血管不良事件發(fā)生率，為進一步優(yōu)化治療策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2019年6月在我院行直接PCI的急性STEMI病人120例。符合美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)關(guān)于急性STEMI的相關(guān)診斷標準[12]：①典型胸悶痛癥狀持續(xù)超過30 min，發(fā)病至直接PCI時間<12 h；②心電圖提示相鄰兩個導聯(lián)ST段抬高超過1 mm或T波對稱倒置或存在新發(fā)左束支傳導阻滯；③心肌酶學證實；④冠狀動脈造影提示至少存在1支主要冠狀動脈急性完全閉塞，靶血管直徑≥2.5 mm。排除標準：近3個月有消化道出血病史；出血性疾病或凝血障礙；近期有創(chuàng)傷或重大手術(shù)史；術(shù)前心源性休克；合并室間隔穿孔等并發(fā)癥；合并嚴重肝腎功能障礙；可疑主動脈夾層；妊娠期或哺乳期女性；既往有心肌梗死史或冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)史；合并心肌炎、擴張型心肌病等影響心臟收縮或舒張功能疾??；臨床資料不全者。本研究獲得我院倫理委員會批準，所有病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。將120例急性STEMI病人隨機分為觀察組和對照組，每組60例，兩組性別、年齡、發(fā)病至入院時間、基礎(chǔ)疾病、梗死相關(guān)血管分布及心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 觀察組 指引導管到位，指引導絲通過閉塞段到達遠端證實為真腔后，半順應(yīng)球囊于閉塞處低壓力(6個標準大氣壓)長時間(30 s)左右擴張，建立前向血流后，經(jīng)指引導管注射重組人尿激酶原(商品名：普佑克，上海天士力藥業(yè)有限公司生產(chǎn))20 mg，在3～5 min內(nèi)完成，如無法建立前向血流，則推送微導管至病變閉塞段1～2 cm，經(jīng)微導管給藥，密切觀察病人血壓、心率/心律情況，了解胸痛變化情況。

1.2.2 對照組 指引導管到位，指引導絲通過閉塞段到達遠端證實為真腔后，半順應(yīng)球囊于閉塞處低壓力(6個標準大氣壓)長時間(30 s)左右擴張，建立前向血流后，依據(jù)血壓情況經(jīng)指引導管注射硝普鈉注射液100～200 μg，如無法建立前向血流，則推送微導管至病變閉塞段1～2 cm，經(jīng)微導管給藥，密切觀察病人血壓、心率/心律情況，了解胸痛變化情況。

所有病人術(shù)前均給予負荷量阿司匹林腸溶片300 mg、替格瑞洛片180 mg及阿托伐他汀80 mg，術(shù)中全身肝素化，對病人進行多體位冠狀動脈造影，結(jié)合心電圖表現(xiàn)，確定IRA，所有病人經(jīng)上述處理后再次行冠狀動脈造影，如冠狀動脈直徑狹窄率>75%則行冠狀動脈支架植入治療，病變血管狹窄<75%者則終止PCI術(shù)，兩組病人術(shù)后均皮下注射低分子肝素3000～4 000 U，每日2次，持續(xù)5～7 d，按相關(guān)指南[13]口服阿司匹林腸溶片+替格瑞洛片/硫酸氫氯吡格雷片+阿托伐他汀鈣片/瑞舒伐他汀片，并依據(jù)血壓、心率/心律情況選擇應(yīng)用血管緊張素酶抑制劑、β受體阻滯劑。

1.3 評定標準及觀察指標

1.3.1 TIMI血流分級[14]手術(shù)前后均進行TIMI血流分級。0級：血管閉塞段遠端無前向血流；1級：閉塞部位有造影劑通過，但不能到達血管遠端；2級：閉塞部位有造影劑通過，且能到達血管遠端，但需3個心動周期以上；3級：造影劑可快速充盈遠端血管，且能迅速、完全清除。TIMI 0級和1級提示冠狀動脈未開通，為無復流；TIMI 2級和3級提示冠狀動脈再通。統(tǒng)計兩組無復流發(fā)生率。

1.3.2 心肌灌注分級 依據(jù)TIMI心肌灌注分級標準分為0～3級。0級：無造影劑或極少有造影劑進入心肌；1級：造影劑進入心肌緩慢，微血管心肌染色呈毛玻璃樣或梗死相關(guān)血管支配心肌造影劑染色在下一序列造影仍存在；2級：造影劑進入及清除時間延長，心肌造影劑呈毛玻璃樣，梗死相關(guān)血管支配心肌區(qū)呈高密度，持續(xù)3個心動周期造影劑未清除或少部分心肌密度降低；3級：造影劑正常進入心肌，快速清除，無殘留。

1.3.3 術(shù)后90 min ST段回落率 以TP段為等電位線，統(tǒng)計兩組病人術(shù)后90 min ST段回落50%比例。

1.3.4 心臟功能 術(shù)后30 d采用心臟多普勒彩色超聲評估病人心臟功能，測定病人左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室射血分數(shù)(LVEF)。

1.3.5 隨訪1年出血事件及主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率 統(tǒng)計隨訪1年兩組出血事件及MACE發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 兩組PCI術(shù)后TIMI血流分級及無復流發(fā)生率比較 兩組PCI術(shù)后TIMI血流分級比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組無復流發(fā)生率為5.00%，低于對照組的13.33%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組PCI術(shù)后TIMI血流分級情況比較 單位：例(%)

2.2 兩組PCI術(shù)后心肌灌注分級情況比較 兩組PCI術(shù)后TIMI心肌灌注分級比較差異有統(tǒng)計學意義(U=3.291，P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組PCI術(shù)后TIMI心肌灌注分級情況比較 單位：例(%)

2.3 兩組PCI術(shù)后30 d心功能指標比較 與對照組比較，觀察組PCI術(shù)后30 d的LVEDV、LVESV明顯降低，LVEF明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組PCI術(shù)后30 d心功能指標比較(±s)

2.4 兩組出血事件及MACE發(fā)生率比較 隨訪1年，兩組出血事件以及MACE事件發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組出血事件及MACE發(fā)生率比較 單位：例(%)

2.5 兩組術(shù)后90 min ST段回落率比較 觀察組ST段回落率為90.00%(54/60)，高于對照組的76.67%(46/60)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

心肌無復流/慢復流是指心外膜閉塞冠狀動脈經(jīng)溶栓或急診PCI治療已得到正常開通，但由于微循環(huán)水平血液仍不能完全恢復，使缺血心肌組織無有效再灌注的現(xiàn)象，表現(xiàn)為冠狀動脈血流減慢(TIMI血流≤2級，未達正常的TIMI血流3級)或無血流(TIMI血流0級或1級)[15]。無復流是一個復雜的病理生理過程中，多種因素互相作用，目前其具體機制仍不完全清楚。Kirma等[16]研究發(fā)現(xiàn)，382例急性心肌梗死病人直接PCI術(shù)后24.3%出現(xiàn)了無復流現(xiàn)象，且無復流與重度血栓負荷間存在較強的相關(guān)性。本研究中120例病人PCI術(shù)后11例出現(xiàn)無復流，發(fā)生率低于上述報道，可能與術(shù)中冠狀動脈內(nèi)注射重組人尿激酶原有關(guān)。無復流又是冠心病病人近遠期預后不良以及主要心臟不良事件發(fā)生的強預測因子，心肌梗死后的心功能障礙、心肌損害以及心律失常都與之密切相關(guān)[17]。對于急診PCI術(shù)后無復流的發(fā)生，目前沒有單一有效的防治方法，可以冠狀動脈內(nèi)注射鈣離子拮抗劑(CCB)、硝普鈉注射液、硝酸甘油注射液等血管擴張劑改善無復流。近年來，冠狀動脈內(nèi)溶栓被應(yīng)用于臨床，但其療效缺乏相關(guān)的證據(jù)支持。Sezer等[18]觀察支架植入后即刻冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用鏈激酶對STEMI病人梗死面積和左室功能的影響，進行6個月的隨訪，結(jié)果顯示，直接PCI術(shù)后即刻冠狀動脈內(nèi)注射低劑量鏈激酶(250 kU)可明顯減小梗死面積并保留左心功能；Sezer等[19]的另一項研究納入41例STEMI病人，在行急診PCI術(shù)后冠狀動脈內(nèi)低劑量應(yīng)用鏈激酶，并進行6個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用小劑量溶栓藥物可改善心肌再灌注及微循環(huán)。雷海芳等[20]比較了冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班和尿激酶對急診PCI時心肌微循環(huán)的影響，納入41例行急診PCI的STEMI病人，隨訪30 d，結(jié)果表明，冠狀動脈內(nèi)注射替羅非班可改善冠狀動脈血流和局部微循環(huán)，療效明顯優(yōu)于冠狀動脈內(nèi)注射尿激酶，但兩組術(shù)后7 d LVEF、住院天數(shù)、30 d MACE發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義。而本研究中，觀察組PCI術(shù)后30 d的LVEDV、LVESV明顯低于對照組(P<0.05)，LVEF明顯高于對照組(P<0.05)，且PCI術(shù)后心肌灌注分級優(yōu)于對照組(P<0.05)，這與應(yīng)用新型的溶栓藥物重組人尿激酶原進行冠狀動脈內(nèi)溶栓有關(guān)。首先，重組人尿激酶原存在局部特異性溶栓作用，可作用于血栓部位纖維蛋白，促使血栓溶解，且尿激酶原作用于血栓纖維蛋白產(chǎn)生的溶解產(chǎn)物可放大其級聯(lián)效應(yīng)，增加了尿激酶原的活性，強化了溶栓效果；其次，本研究在有前向血流基礎(chǔ)上冠狀動脈內(nèi)推注藥物，如無法建立前向血流，則通過微導管推送至血栓體部位置后推注溶栓藥物，保證溶栓藥物可以通過血流能夠與血栓全部接觸，避免了血流阻斷后溶栓藥物無法到達遠端情況，同時在保證血流情況下給藥或經(jīng)微導管給藥，可以使藥物快速到達冠狀動脈遠端，對小的栓子產(chǎn)生持續(xù)高壓刺激，從而加強溶栓作用，解除血管痙攣，改善心肌微循環(huán)，縮小梗死心肌面積。

綜上所述，本研究初步證實選擇性冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用重組人尿激酶原溶栓可以減少急性STEMI病人直接PCI術(shù)后無復流的發(fā)生，同時改善病人的心功能及減少遠期不良心血管事件的發(fā)生。