陳藝，王偉，曹志群

潰瘍性結(jié)腸炎為一種炎癥性腸病，易使胃腸道系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題，嚴(yán)重者導(dǎo)致胃痙攣、腹瀉甚至直腸出血[1]。目前在亞洲和拉丁美洲國(guó)家潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率也在上升，各種因素可擾亂結(jié)腸的微生物生態(tài)系統(tǒng)，破壞上皮屏障，腸道微生物與免疫細(xì)胞相互作用，從而引發(fā)失控的炎性反應(yīng)，加重腸道黏膜損傷[2]。潰瘍性結(jié)腸炎無(wú)法治愈，患者多以服用抗炎藥來(lái)控制病情，或者使用強(qiáng)效類(lèi)固醇或免疫調(diào)節(jié)藥物來(lái)控制病情，疾病容易反復(fù)發(fā)作，遷延難愈[3]。大約15%的潰瘍性結(jié)腸炎患者通過(guò)手術(shù)切除大部分甚至全部結(jié)腸，從而使患者生活質(zhì)量降低[4]。中醫(yī)認(rèn)為本病屬于泄瀉范疇，患者久病傷脾，脾虛不能運(yùn)化水液，困阻清陽(yáng)，濕邪蘊(yùn)滯發(fā)為本病，治療以健脾清熱化濕為主，近年來(lái)中醫(yī)內(nèi)治法、外治法在治療潰瘍性結(jié)腸炎方面療效顯著[5-8]。因此，本研究觀察芪仙苡醬湯聯(lián)合中藥灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年9月—2021年6月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的潰瘍性結(jié)腸炎患者114例，按就診順序標(biāo)號(hào)隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，各57例。觀察組男32例，女25例；年齡30～75(51.18±10.64)歲；病程2～10(4.63±1.21)年；病變部位：右半結(jié)腸29例，左半結(jié)腸22例，全結(jié)腸6例。對(duì)照組男29例，女28例；年齡30～76(50.66±8.94)歲；病程1～10(4.79±1.38)年；病變部位：右半結(jié)腸19例，左半結(jié)腸30例，全結(jié)腸8例。2組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[2019倫審第(049)號(hào)-KY]，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合“炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)”中潰瘍性結(jié)腸炎的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)符合“潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)(2017)”脾虛濕阻中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重心腦血管病、血液性疾病、肝腎功能不全者；(2)患有結(jié)腸惡性腫瘤、腸梗阻、暴發(fā)性結(jié)腸炎、克羅恩病等；(3)對(duì)本次服用中西藥物過(guò)敏者；(4)患有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及精神疾病者。

1.3 治療方法 2組均給予西醫(yī)常規(guī)治療，注意飲食，調(diào)節(jié)情緒，美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司)每次0.5 g口服,每日3次。對(duì)照組另予中藥灌腸治療，中藥灌腸方組成：黃柏12 g，黃連9 g，薏苡仁30 g，青黛6 g，炒枳殼12 g，白芨9 g，紫花地丁24 g，苦參9 g，兒茶6 g，銀花炭18 g，木香9 g，當(dāng)歸9 g，黃芪30 g，炒白術(shù)24 g，敗醬草18 g，炙甘草6 g。中藥濃煎100 ml,溫度39℃作用，先在肛周和灌腸管涂少許石蠟油潤(rùn)滑，然后將灌腸管插入肛門(mén)，將已經(jīng)配制好的中藥湯劑經(jīng)過(guò)灌腸管滴入。每天睡前排便后灌腸1次，保留藥液1 h，治療2個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予芪仙苡醬湯治療，方劑組成：黃芪45 g，仙鶴草30 g，薏苡仁30 g，敗醬草18 g，桔梗12 g，烏梅9 g，當(dāng)歸9 g，木香9 g，黃連9 g，紅藤24 g，椿白皮12 g，苦參9 g，地榆炭12 g，荊芥炭9 g，炒蒼術(shù)18 g，炒白術(shù)18 g，水煎服400 ml,分兩次早晚飯后溫服，治療2個(gè)月。中藥制作地點(diǎn)為山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院煎藥室。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 腸黏膜病變?cè)u(píng)分[10]：包括黏液膿血便、腹瀉便溏、腹脹腹痛、充血水腫、黏膜糜爛、潰瘍等共6項(xiàng)，依據(jù)程度分無(wú)、輕度、中度、重度，分別計(jì)0、2、4、6分，分?jǐn)?shù)越高，黏膜病變?cè)絿?yán)重。

1.4.2 腸鏡檢查評(píng)分[11]、疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分[12]:腸鏡檢查評(píng)分采用修正的Baron標(biāo)準(zhǔn)，正常黏膜為0分；黏膜充血伴血管模糊為1分；黏膜接觸性出血為2分；黏膜自發(fā)性出血為3分；黏膜可見(jiàn)大小不等的潰瘍?yōu)?分，分?jǐn)?shù)越高癥狀越嚴(yán)重。疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分即DAI評(píng)分，采用大便情況作為疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)，大便性狀正常且潛血陰性計(jì)0分，軟便且潛血陰性計(jì)1分，軟便且潛血陽(yáng)性計(jì)2分，腹瀉且潛血陽(yáng)性計(jì)3分，腹瀉且血便計(jì)4分。

1.4.3 血清炎性指標(biāo)檢測(cè)：治療前后采集患者空腹靜脈血5 ml,離心取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-12(IL-12)、IL-13水平。

1.4.4 血清miR-98-5p、miR-21-5p相對(duì)表達(dá)量檢測(cè): 治療前后采集患者清晨空腹靜脈血約5 ml，離心沉淀提取血清，采用Trizol法提取總RNA，用miR-98-5p、miR-21-5p逆轉(zhuǎn)錄引物進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄，內(nèi)參基因?yàn)閁6，采用熒光定量PCR儀(美國(guó)Bio-Rad公司)進(jìn)行擴(kuò)增。使用超微量分光光度計(jì)測(cè)定樣品的OD值。使用2-ΔΔCt方法計(jì)算2項(xiàng)指標(biāo)的相對(duì)表達(dá)水平。

1.4.5 不良反應(yīng)記錄：記錄用藥期間的不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、皮疹、面色潮紅等。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[13]綜合療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：顯效，臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜正常，且停藥或僅用維持量藥物，觀察3個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；有效，臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查黏膜有輕度炎性反應(yīng)及假息肉的形成；無(wú)效，臨床癥狀及內(nèi)鏡檢查均無(wú)改善。總有效率=(有效+顯效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療2個(gè)月后觀察組總有效率為89.47%，高于對(duì)照組的75.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后腸黏膜病變?cè)u(píng)分比較 2組治療前腸黏膜病變?cè)u(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后腸黏膜病變?cè)u(píng)分較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組和觀察組治療前后腸黏膜病變?cè)u(píng)分比較分)

2.3 2組治療前后腸鏡檢查評(píng)分及疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分比較 2組治療前腸鏡檢查評(píng)分及疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后腸鏡檢查評(píng)分及疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組和觀察組治療前后腸鏡檢查評(píng)分及疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分比較分)

2.4 2組治療前后血清炎性因子水平比較 2組治療前血清CRP、IL-12、IL-13水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后血清上述指標(biāo)水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組和觀察組治療前后血清炎性指標(biāo)水平比較

2.5 2組治療前后血清miR-98-5p、miR-21-5p相對(duì)表達(dá)量比較 2組治療前血清miR-98-5p、miR-21-5p水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后血清miR-98-5p、miR-21-5p水平較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 對(duì)照組和觀察組治療前后血清miR-98-5p、miR-21-5p相對(duì)表達(dá)量比較

2.6 2組不良反應(yīng)比較 觀察組患者出現(xiàn)惡心嘔吐3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%;對(duì)照組出現(xiàn)皮疹1例，面色潮紅1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%;2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.209,P=0.647)。

3 討 論

潰瘍性結(jié)腸炎屬于中醫(yī)泄瀉、痢疾病范疇，本病多因久病傷及脾胃，脾胃虛弱不能運(yùn)化水濕，脾虛濕盛發(fā)為本病，加之脾胃不能運(yùn)行氣血，氣虛則血瘀，濕邪化生痰濁，邪蘊(yùn)腸腑，阻滯腸絡(luò)，氣血凝滯，發(fā)為本病，治療以健脾滲濕為主，佐以活血化瘀祛濁。本研究對(duì)照組采用中藥灌腸方進(jìn)行治療，方中黃柏、黃連、苦參可清熱燥濕，黃連合銀花炭可發(fā)揮止痢之功，薏苡仁利水滲濕，配合白術(shù)、木香益氣健脾，切中病機(jī)；青黛、白芨、兒茶、黃芪可直接作用于腸道黏膜，發(fā)揮生肌斂瘡之功；紫花地丁、敗醬草清熱解毒，祛除腸道熱邪，配合當(dāng)歸、枳殼促進(jìn)腸道氣血正常運(yùn)行；炙甘草既可調(diào)和諸藥，又可益氣和中，保護(hù)腸道黏膜。研究組加用芪仙苡醬湯治療，方中黃芪、白術(shù)益氣健脾，蒼術(shù)燥濕和胃，配合薏苡仁促進(jìn)脾胃氣血正常運(yùn)行，運(yùn)化脾胃濕邪；地榆炭、荊芥炭、仙鶴草寧絡(luò)止血，保護(hù)受損的腸絡(luò)黏膜，修復(fù)腸道；烏梅、椿白皮可收斂護(hù)膜，保護(hù)腸道；黃連、苦參、敗醬草清熱燥濕解毒，祛除脾胃及腸道濕邪，濕邪去而氣血生，配合當(dāng)歸、木香使氣血正常運(yùn)行，促進(jìn)脾胃升清及腸道通腑，發(fā)揮升清降濁之功，保護(hù)脾胃及大腸黏膜；桔梗宣肺氣以通腑，通利腸道；紅藤活血通絡(luò)、敗毒散瘀，進(jìn)一步清利腸道，保護(hù)大腸。諸藥共用發(fā)揮益氣健脾、清熱燥濕、收斂護(hù)膜之功。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芪仙苡醬湯聯(lián)合中藥灌腸可改善患者臨床癥狀，降低腸道黏膜評(píng)分、腸鏡檢查評(píng)分及疾病活動(dòng)指數(shù)評(píng)分，一方面因?yàn)橹嗅t(yī)灌腸治療可直接作用于病變部位，迅速滲透于腸道黏膜，發(fā)揮清熱燥濕解毒、寧絡(luò)止血、收斂護(hù)膜之功，體現(xiàn)中醫(yī)外治優(yōu)勢(shì)，同時(shí)中藥內(nèi)服可從整體調(diào)整機(jī)體狀態(tài)，益氣健脾，祛除脾胃濕邪，促進(jìn)腸絡(luò)氣血正常運(yùn)行，恢復(fù)升清降濁之功，減輕患者黏液膿血便,腹瀉便溏,腹脹腹痛,黏膜的糜爛、潰瘍等癥狀，保護(hù)黏膜。另一方面，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪有效成分黃芪甲苷Ⅳ可明顯改善腸道病變,其作用機(jī)制與減輕炎性反應(yīng)、提高腸道黏膜屏障密切相關(guān)[14]；CRP、IL-12、IL-13作為炎性指標(biāo)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，芪仙苡醬湯聯(lián)合中藥灌腸可降低血清炎性因子水平，與其中藥有效成分發(fā)揮抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕炎性反應(yīng)密切相關(guān)。仙鶴草有效成分甲醇提取物可減弱被激活的巨噬細(xì)胞,抑制一氧化氮酶合成減少一氧化氮釋放,發(fā)揮抗炎作用；同時(shí)其黃酮類(lèi)化合物可清除氧合自由基，減輕炎性反應(yīng)損傷，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用[15]。薏苡仁有效成分多酚類(lèi)物質(zhì)能夠降低糖脂代謝，降低血清膽固醇和氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，抑制過(guò)氧化物生成，可減輕炎性反應(yīng)，對(duì)腸道黏膜有保護(hù)作用[16]。敗醬草可治療腸炎, 對(duì)黏膜及胃腸道有雙向調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬能力, 促進(jìn)抗體形成，達(dá)到抗炎、抗菌的治療目的[17]。

miRNA是長(zhǎng)度為19～24個(gè)核苷酸的小型非編碼RNA，可與mRNA序列的 3'-非翻譯區(qū) (3'-UTR) 結(jié)合以調(diào)節(jié)其靶基因的表達(dá)。目前，多項(xiàng)研究表明，多種miRNAs與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生過(guò)程密切相關(guān)[18-19]，表明miRNAs可能是潰瘍性結(jié)腸炎的治療靶點(diǎn)，miR-21-5p可能促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展,潰瘍性結(jié)腸炎患者中 miR-21-5p 水平升高，miR-21-5p上調(diào)可能是由其靶標(biāo)STAT3引起的，STAT3在潰瘍性結(jié)腸炎患者中上調(diào)，并且STAT3表達(dá)隨著病情嚴(yán)重程度的增加而增加，降低STAT3的轉(zhuǎn)錄水平，可緩解患者結(jié)腸的炎性反應(yīng)狀態(tài)[20]。miR-98-5p可直接誘導(dǎo)M1 巨噬細(xì)胞極化為M2巨噬細(xì)胞極化，緩解潰瘍性結(jié)腸炎患者的癥狀，且IL-10被預(yù)測(cè)和驗(yàn)證為 miR-98-5p的靶點(diǎn)，多種lncRNA對(duì)miRNA具有海綿吸附作用，從而參與靶基因表達(dá)的調(diào)控，miR-98-5p 可以直接靶向IL-10，而lncRNA MEG3對(duì) IL-10表達(dá)為正調(diào)控[21]。潰瘍性結(jié)腸炎患者miR-98-5p水平升高，降低miR-98-5p的表達(dá)可以減輕炎癥性腸病的癥狀，lncRNA MEG3升高抑制了 miR-98-5p 表達(dá)的上調(diào)，并通過(guò)miR-98-5p促進(jìn)了 IL-10 的表達(dá)，lncRNA MEG3可能通過(guò)上調(diào)miR-98-5p-海綿狀I(lǐng)L-10表達(dá)減輕潰瘍性結(jié)腸炎癥狀[22]。本研究結(jié)果證實(shí)，芪仙苡醬湯聯(lián)合中藥灌腸可降低血清miR-21-5p、miR-98-5p表達(dá)，降低炎性反應(yīng)。

綜上，芪仙苡醬湯聯(lián)合中藥灌腸可降低血清miR-21-5p、miR-98-5p表達(dá)，降低血清炎性指標(biāo)水平，改善泄瀉、腹痛、黏血便等臨床癥狀，保護(hù)腸道黏膜，充分發(fā)揮中醫(yī)內(nèi)外治結(jié)合優(yōu)勢(shì)，臨床療效顯著。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳藝：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；王偉：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，資料搜集整理；曹志群：提出研究思路，論文修改，論文審核