薛曉倩，李 瑤，梁家瑞， ，孫 超，郭 浩

1(太原理工大學 信息與計算機學院，山西 晉中 030600)2(太原理工大學 軟件學院，山西 晉中 030600)

1 引 言

研究發(fā)現，大腦的自發(fā)神經元活動和低頻血氧水平依賴(Blood Oxygen Level-Dependent，BOLD)信號有密切的聯系[1]，這表明在靜息狀態(tài)下，BOLD信號構建的功能連接網絡能夠反映大腦區(qū)域之間的交互活動.在過去的幾年中，靜息態(tài)功能磁共振成像技術不斷發(fā)展，腦功能網絡作為大腦交互的簡化表示已被廣泛地應用在抑郁癥[2]、阿爾茨海默癥[3]等精神疾病的研究中.

在傳統(tǒng)的功能連接方法中，往往是圖形化模型[4]和基于相關性分析方法[5]等占據主要位置，然而它們都存在不足之處：圖形化模型依賴于圖的先驗知識[6]；基于相關性分析方法則存在兩個主要問題：1)其構建的連接不保證絕對可靠，可根據自定義閾值選擇連接，因此存在虛假連接[7]；2)由于其連接網絡是兩兩關系的映射，因此不能解決大腦信息傳遞的高階互動過程[6].

相關的研究證明，大腦的信息傳遞在局部場電位、神經元同位素示蹤以及皮層活動中均存在明顯的高階交互[8].因此，超網絡被提出[9].腦區(qū)對應網絡中的節(jié)點，如果一個腦區(qū)與其他腦區(qū)之間有交互，則認為這些腦區(qū)中存在超邊.

傳統(tǒng)的超網絡通過LASSO方法進行構建，然而該方法存在兩個問題：1)LASSO中的懲罰函數對系數的過強壓縮，導致模型中目標變量回歸系數并不是無偏估計或近似無偏估計；2)LASSO是單一變量選擇模型，缺乏組效應的解釋能力，這使得所構建的腦功能超網絡將有可能失去一些重要的具有明顯神經學意義解釋的連接.目前對后者的解決方法主要是通過引入分組的方法模型，如組LASSO[10]、 稀疏組LASSO[11]以及彈性網[12，13]方法.然而組LASSO和彈性網均是基于LASSO方法的延伸，而稀疏組LASSO則是組LASSO方法的延伸，因此上述方法同樣存在懲罰函數對系數的過強壓縮的問題，導致構建的超網絡也許過于嚴格，從而失去一些重要的連接.

因此，本文提出兩種基于極小極大凹懲罰(The Minimax Concave Penalty，MCP)的無偏稀疏模型：組MCP[14]和復合MCP[15，16]，通過解決稀疏線性回歸模型進行超網絡構建.MCP具有變量選擇連續(xù)性和無偏性，不會出現懲罰函數對系數的過強壓縮的問題.兩種方法均能解決組效應問題，不同的是，組MCP方法將MCP懲罰僅應用到組級，解決了組效應問題；而復合MCP方法則把MCP懲罰既用作組級懲罰函數，又作為組內懲罰函數，分別在組級和組間對變量進行選擇.兩種方法對系數的壓縮程度不同，構建出來的超網絡也不同.

研究結果表明，兩種方法均優(yōu)于傳統(tǒng)方法，而兩種方法所構建的腦功能超網絡結構有較大差異，考慮到是兩種懲罰函數對回歸系數的壓縮方式導致的，復合MCP方法構建的超網絡的超邊數相較于組MCP方法分布集中，而組MCP方法的超邊分布較為分散；選取超網絡組間差異拓撲指標為分類特征，利用支持向量機(Support Vector Machine，SVM)方法構建分類模型.復合MCP具有最好的分類效果和較高的分類權重；最后，進一步分析了方法模型中的各個參數，探究方法參數和分類器參數以及顯著性腦區(qū)對方法是否產生影響.本文提出的方法一定程度上解決了無偏稀疏腦功能超網絡構建過程中的組效應問題，所構建的腦功能超網絡可以更好地表達抑郁癥患者與正常對照的結構差異，具有重要的理論意義和臨床價值.

2 材料和方法

2.1 數據采集和預處理

本文嚴格按照山西醫(yī)學倫理委員會的要求(會議號：2012013)，在該項研究實施之前，與每位參與者均達成了書面協議.根據赫爾辛基宣言，書面知情同意書由實驗中的每一個被試簽署.總共招募了66名被試，其中包括38名首發(fā)，無用藥重度抑郁癥患者(Major Depression Disorder，MDD)(15名男性)和28名健康右利手志愿者(13名男性).靜息狀態(tài)下，應用3T磁共振掃描儀(Siemens Trio 3-Tesla scanner，Siemens，Erlangen，Germany)對他們進行功能磁共振成像(fMRI)掃描.被試的具體情況可參照表1.

表1 被試的具體信息Table 1 Specific information of participants

山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院完成數據采集任務，并且由精通磁共振技術的放射科醫(yī)師完成掃描任務.被試在進行掃描時也有相應的要求，即被試需要在放松的狀態(tài)下閉上眼睛，但不能入睡，需要保持清醒，也不進行特定的思考.每個掃描的結果是248個連續(xù)的EPI功能圖像，其中的掃描參數有如下設置：33 axial slices，echo time(TE)= 30ms，repetition time(TR)=2000ms，thickness/skip = 4/0 mm，flip angle = 90°，matrix = 64×64 mm，field of view(FOV)=192×192 mm.前10個功能圖像的時間序列由于被試對環(huán)境的自適應性以及初始磁共振信號的不穩(wěn)定性而被丟棄.

表1中的a值表示通過雙值雙尾t檢驗得到P值；b值表示通過雙尾Pearson卡方檢驗得到P值.用SPM8[注]http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm.來完成數據的預處理過程.首先，頭動校正和時間片校正必不可少，而在校正過程中，抑郁組和對照組中分別出現2例轉動大于3度或者頭動大于3毫米的被試，因此棄除這些被試的掃描數據.需要注意的是，最后的66例樣本數據中不包含那些被丟棄的數據.接著，圖像經過優(yōu)化仿射變換會被標準化到MNI(Montreal Neurological Institute，MNI)的標準空間中.最后，為降低生物高頻噪音和低頻漂移的影響，對數據進行帶通濾波(0.01-0.10Hz)和線性降維.

腦區(qū)分割時使用AAL[17](Anatomical Automatic Labeling，AAL)模板，得到90個感興趣解剖區(qū)域(Region Of Interest，ROI)，它們均等分布在兩個腦半球中，這一模板已廣泛應用在同類研究中[18].腦網絡中的一個節(jié)點可以由一個感興趣 解剖區(qū)域表示，因此90個感興趣解剖區(qū)域可以看成90個節(jié)點分布在腦網絡當中.首先，按照超圖的基本定義[19]，提取各腦區(qū)的時間序列信號，腦區(qū)之間的關聯關系可通過計算獲得；然后，由于頭動校正和白質信號以及平均腦脊髓液會對信號產生影響，因此需要排除它們的影響，進行腦區(qū)時間序列的回歸分析；最后，依據腦區(qū)的時間序列，在兩種方法模型下構建腦功能超網絡.

2.2 超網絡構建

變量選擇一直是構建模型的熱門方法，自LASSO方法被提出以來，各種變量選擇方法層出不窮.在對LASSO模型分析研究后發(fā)現，最初人們只是著眼于其僅僅作為一種單變量選擇方法，無法解決組效應問題，因而提出各種組級選擇方法.事實上，LASSO模型不僅存在以上問題，其懲罰函數對系數還具有過強壓縮的特性，從而導致模型中目標變量回歸系數的有偏估計.而隨后的諸多方法則是在對LASSO方法缺乏組效應解釋能力情況下的改進，同樣存在系數的過強壓縮問題.

因此，本文提出使用MCP懲罰函數，該函數具有LASSO不具有的良好性質，將其應用到組級，既不會對系數過度壓縮，又能解決組效應問題.基于MCP懲罰，提出兩種變量選擇方法構建超網絡，分別是組MCP方法和復合MCP方法.

2.2.1 組MCP方法構建超網絡

組MCP是將MCP懲罰應用到組級上形成的.MCP是一種單一變量選擇方法，具有同步選擇一致性和漸近無偏性[20].這種性質意味著該模型漸近等效于最大似然模型的擬合，在該模型中，事先已知真正非零系數的恒等式[21].將MCP擴展到組級，就得到了組MCP，能在組級上對變量進行選擇.

組MCP定義如下[14]：

(1)

(2)

構建方法如下：首先，使用協調下降算法實現組MCP的稀疏線性回歸；然后，將每一個ROI表示為一個節(jié)點，通過變化λ的值來構建超邊，根據αk中的非零項構建超邊，通過在指定范圍內變化λ值可以產生一定數目的超邊；最后，將不同λ值構建出來的網絡合并為一個，最終的超網絡是一個具有90個節(jié)點，810條超邊的90×810的矩陣.γ采用默認值3.

2.2.2 復合MCP方法構建超網絡

組MCP方法只能反映組級選擇，未體現組間選擇，因此引入復合MCP[15]方法，它也是近似無偏稀疏模型.通過將MCP懲罰同時用作內部懲罰和外部懲罰，可以實現雙級選擇，既能在組間選擇變量，又能選擇組內的重要變量.復合MCP方法的這種懲罰方式意味著它既可以在組間產生稀疏度，又能在組內保持稀疏性，因而可以同時選擇組間變量和該組內的變量.

復合MCP方法定義如下[16]：

(3)

式中各參數與上述公式(1)中的相應參數有相同的含義.φλ，η(·)為MCP懲罰：

(4)

復合MCP方法首先把MCP懲罰應用于各個組間變量選擇上，然后在組級加入MCP懲罰，變量是否進入模型取決于模型自身以及它所屬于的組.因此，該變量也許進入模型，也可能不進入模型而被消除.實驗過程與組MCP相似，不同之處在于進行稀疏線性回歸模型求解時的懲罰函數為復合MCP，通過在一定范圍內變化λ的值可以構建一定數目的超邊.γ1和γ2均采用默認值3.

2.3 特征提取

構建功能連接超網絡之后，選擇超網絡中每個頂點的屬性值作為特征.對已構建的超網絡進行指標計算，聚類系數如今已廣泛用于衡量網絡的局部屬性，這3類指標統(tǒng)稱為HCC指標，該指標下有3種聚類系數，分別具有不同的定義[23]，分別記作HCC1、HCC2以及HCC3.

(5)

(6)

(7)

公式(5)計算與節(jié)點v不存在連接的相鄰節(jié)點的數目.節(jié)點用u，t，v表示，N(v)是集合，指超邊中除了節(jié)點v以外，還包括其它節(jié)點的集合.如果E表示邊集，ei表示某一條超邊，則I(u，t，v)=1當且僅當?ei∈E，u，t∈ei，但v?ei；否則I(u，t，v)=0.HCC1查找不包含u的鄰居之間的連接，HCC1的優(yōu)點是，在這個集合中發(fā)現的任何交互都可能表示鄰居之間的真實連接.它的缺點在于可能過分關注于那些次要的共享連接，這些連接與u的交互沒有什么關系.

公式(6)計算與節(jié)點v存在連接關系的相鄰節(jié)點的數目，式中各相同參數的含義同上.如果?ei∈E且u，t，v∈ei，則I′(u，t，v)=1.HCC2查找那些包含u的鄰居的連接，這種方式找到的邊真實地反應了u和鄰居之間的聚集.但是需要注意這種連接可能只是與u共享連接的人工數據.

公式(7)計算超邊之間的重疊量，具體指節(jié)點v的相鄰超邊，式中各相同參數的含義同上.|e|表示超邊中包含的節(jié)點數目；S(v)指超邊集合，這些超邊中都含有節(jié)點v，且S(v)={ei∈E：v∈ei}.通過鄰域超邊的重疊量來衡量鄰域的密度.其分子表示與u相關聯的超邊的頂點個數.分母表示這種重疊可能的數目.HCC3則通過鄰域超邊的重疊量來衡量鄰域的密度.與以上兩種定義都不同，它從節(jié)點的角度來定義重疊量.

超網絡的局部聚類屬性可由HCC1、HCC2以及HCC3 3種屬性從不同的角度反映得出.在兩種方法構建的超網絡中，將每一種聚類系數作為特征，分別提取.每個被試都有90個腦區(qū)，為了簡便，計算出被試的平均聚類系數(對90個腦區(qū)進行平均，分別記為平均HCC1，平均HCC2以及平均HCC3).將這3種不同定義下的聚類系數應用于兩種方法所構建的超網絡，最后分別把3種聚類系數進行融合.

2.4 特征選擇和分類

本文利用統(tǒng)計學方法進行特征選擇.在樣本量較小的情況下，使用Kolmogorov-Smirnov(KS)[24]非參數置換檢驗來分析兩組數據是否具有差異是一種常用的方法.在本文中，對抑郁癥患者和正常人的超網絡在計算HCC聚類系數后獲得的270個節(jié)點屬性進行組間KS非參數檢驗，并進行FDR校驗(q=0.05)，通過非參數檢驗分別得出每個被試的270個腦區(qū)的p值大小.選取抑郁癥患者和正常人的p<0.05的顯著性特征，并將這些顯著性差異特征作為分類特征，進行分類.

分類性能通過留一交叉驗證進行評估.訓練集使用K折交叉驗證(K-fold Cross Validation，K-CV)對參數c和g進行尋優(yōu)[25].在訓練集驗證中，c和g的最優(yōu)值取分類準確率最高的那組值，并由此建立N個不同的模型.在標準化分類特征的平均值和標準偏差后，最后的分類結果取不同模型的分類準確率的平均值.

3 結果和分析

3.1 超網絡結構分析

為確定顯著差異是否存在于不同方法構建的超網絡中，對兩種方法下的超網絡結構進行了比較，并進行了如下的實驗：

首先分別分析兩種方法的正常人和抑郁癥患者的超網絡的超邊，計算它們的超邊的邊度.結果表明，兩種方法下的超網絡結構存在差異，具體說來，復合MCP方法構建的超網絡的超邊度大多數分布在2-13范圍內；組MCP方法構建的關于正常人和抑郁癥患者的超網絡的超邊度分布范圍較廣，分布比較離散，超邊度分布情況如圖1所示.

在每一個被試的超網絡中，計算出它們(對90個腦區(qū)進行平均)的平均聚類系數，分別記作平均HCC1，平均HCC2和平均HCC3.對抑郁組和正常對照組進行非參數置換檢驗，對于平均HCC1，平均HCC2以及平均HCC3，分別比較兩種方法構建的超網絡的差異.在兩種方法所構建的超網絡中，平均聚類系數的分布情況如圖2所示.

圖1 抑郁組和正常對照組的超邊度分布圖Fig.1 Hyper-edge distribution of depression group and normal control group

圖2 抑郁組和正常對照組的平均聚類系數Fig.2 Average clustering coefficient of depression group and normal control group

結果表明，無論是正常對照組還是抑郁組，兩種方法下的平均聚類系數關于HCC2和HCC3分別具有顯著性差異，而關于HCC1的顯著性差異只存在于正常對照組中，抑郁組中則未發(fā)現顯著性差異(p>0.05，FDR校驗，q=0.05).因此，兩種方法構建的超網絡存在結構上的差異.分析其潛在的原因，組MCP方法是在組級上進行變量選擇，而復合MCP是雙級選擇，既在組級上進行變量選擇，又選擇組內重要變量，從而造成了超網絡結構上的不同.

3.2 差異性腦區(qū)

在兩種不同的方法下分別進行超網絡構建并提取特征，對于每一個特征，進行非參數置換檢驗對所有被試評估抑郁癥患者和正常人之間的差異.表2和表3分別列出了兩種不同超網絡構建方法下所得到的具有顯著差異的大腦區(qū)域.

表2 組MCP方法下具有顯著差異的大腦區(qū)域Table 2 Brain regions with significant differences under the group MCP method

表3 復合MCP方法下具有顯著差異的大腦區(qū)域Table 3 Brain regions with significant differences under the composite MCP method

表中黑體字表示對應的聚類系數的P值<0.05.兩種方法利用統(tǒng)計分析獲得的差異性腦區(qū)也不相同，其中不重疊的腦區(qū)數目較多，主要包括左側中央前回、右側中央前回、右側額中回、右側補充運動區(qū)、左側內側和旁扣帶腦回、右側杏仁核、左側枕上回、左側頂上回、左側頂下緣角回、右側中央旁小葉、左側豆狀殼核和左側顳極：顳上回.在后面的研究中，復合MCP方法得出了最高的分類準確率，因此本文對該方法下的差異性腦區(qū)進行討論，且驗證了復合MCP方法下的很多腦區(qū)都與已有文獻一致，證明它們和抑郁癥病理有著密切聯系，具體見表4.

表4 已有文獻中關于抑郁癥的腦區(qū)Table 4 Brain areas of depression in the literature

3.3 分類表現

為評估兩種超網絡構建方法的分類性能，本文使用了分類準確率、敏感度以及特異度3個特定指標.除此之外，由于不平衡數據集所帶來的膨脹性能，將特異度和敏感度的算術平均值定義為BAC.

同時，將文中所提出的方法與廣泛應用至腦疾病中的LASSO方法和組LASSO以及稀疏組LASSO方法進行了對比.同樣也使用分類準確性、敏感度以及特異度3個指標.結果證明本文所提出的兩種方法的分類準確度均優(yōu)于已有方法.比較結果如表5所示.

表5 不同方法的分類表現Table 5 Classification performance of different methods

組MCP和復合MCP方法的分類準確率都能達到85%以上，其中復合MCP方法的分類準確率最高，能達到89.39%.兩種方法對變量是否進入模型采取了不同的解決辦 法，組MCP方法將懲罰函數運用在組級層面，解決了組效應問題；而復合MCP方法則在組級和組內都應用了懲罰函數，既選擇了組間重要變量，又選擇出組內重要的變量，因而是比組MCP更為嚴格的方法模型.以上結果表明在腦功能超網絡構建中，組級選擇方法能更好地體現人腦中固有的組結構，且雙級選擇能較好地體現人腦中復雜的層次關系.

圖3 兩種方法的分類權重Fig.3 Classification weight of the two methods

此外，使用Relief算法[37]對特征的有效性進行驗證.該方法會根據每個類別和功能相關性分配不同的權重，特征的分類能力越強，分配的權重越大(反之亦然).本文對兩種方法以及傳統(tǒng)LASSO方法對應的分類權重進行了比較，結果表明，兩種方法的分類權重均高于LASSO方法，復合MCP方法具有最高的分類權重，結果顯示在圖3中.結果同樣表明基于雙級選擇的復合MCP方法能構建合理有效的超網絡.

4 參數討論

4.1 分組參數k的討論

兩種方法都在預定義分組下進行超網絡構建，實驗中使用了k-means[38]聚類算法，k表示分組大小，可以將數據預先分成k個組，是預定義分組的重要基礎.本實驗以3為步長，進行組數不大于最大分組90的分組過程，分別在每一個k值下進行50次實驗，選取正確率的算術平均值作為最后的分類結果.結果顯示當組數k=48時，復合MCP方法表現出最高的正確率89.394%.當k=24時，組MCP方法表現出最高正確率達到86.364%.圖4為兩種方法在不同的k值下的正確率.

圖4 兩種方法的不同k值下的準確率Fig.4 Accuracy of the two methods under different k values

4.2 SVM分類參數c和g的影響

SVM分類器在各領域中的應用都比較廣泛，而分類時則經常涉及到核函數的選取問題.由于RBF核函數應用廣泛，無論是小樣本還是大樣本均適用，因此，在分類中選取RBF核函數.SVM模型中有兩個參數對分類影響較大，即懲罰因子c和核參數g.c表示調節(jié)優(yōu)化方向中兩個指標(間隔大小，分類準確度)偏好的權重，即對誤差的寬容度，c過大或過小，其泛化能力都會變差；g隱含地決定了數據映射到新的特征空間后的分布，g越大，支持向量的個數越少，反之則越多，而支持向量的個數影響訓練與預測的速度.最優(yōu)的c和g能使SVM的分類性能達到最佳.對于如何找出最佳的c和g，首先選取某一組給定的c和g的值，利用K-CV方法得到在該組c和g下的分類準確率，然后不斷更換c，g的值，最終取分類準 確率最高的那組c和g作為最佳參數.c，g兩參數可在[2-8，28]內變化，并將1設置為步長大小.結果顯示，分類準確率最高時的c，g參數的值分別為2和0.5，最高準確率是92.308%，如圖5所示.

圖5 c和g的參數尋優(yōu)結果Fig.5 Parameter optimization results of c and g

5 結 論

如今靜息態(tài)功能磁共振成像(R-fMRI)技術已被廣泛應用于預測抑郁癥等精神疾病中.超網絡因能充分反應各個腦區(qū)之間的互動而被廣泛應用.現有的超網絡構建多是基于稀疏表示方法，傳統(tǒng)的基于LASSO的稀疏表示方法缺乏解釋腦區(qū)之間的組效應的能力，而且懲罰函數對系數的過強壓縮，導致模型中目標變量回歸系數的有偏估計.考慮到這些問題，本文提出兩種超網絡構建方法：組MCP方法和復合MCP方法，前者只能在組級上進行變量選擇；后者既能在組級上進行變量選擇，又能選擇組間的重要變量，稱為雙級選擇.

實驗結果表明，本文所提出的兩種方法均優(yōu)于LASSO方法.在超網絡的結構上，兩種方法之間存在差異，復合MCP構建的超網絡的超邊分布更為集中，能更好地體現人腦中復雜的層次關系；在分類性能上，本文所提出的兩種方法均優(yōu)于傳統(tǒng)LASSO方法以及組LASSO和稀疏組LASSO方法，并能夠獲得較高的分類權重.

盡管在目前的研究中，實驗已取得較好的結果，但仍存在局限性.首先，在實驗中假設組間沒有重疊的信息交互，但是在很多情況下，重疊組是存在的；其次，兩種方法由于聚類初始種子點的隨機選取以及聚類數k的不同會造成網絡結構以及分類結果的不唯一，建立更加穩(wěn)定的超邊被期望以進一步改善超網絡.