邢長雙，付敏，楊龍，馬海平

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，烏魯木齊 830011)

糖尿病是一種臨床常見的非傳染性慢性終身性疾病。2019年糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球糖尿病患者約4.63億，預(yù)計(jì)未來25年間糖尿病患者將超過7億[1]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者心肌缺血的發(fā)生率顯著升高，為非糖尿病患者的1.45～2.99倍[2]。且糖尿病患者接受外科手術(shù)治療期間發(fā)生與心臟有關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險也較高，約為非糖尿病患者的5倍[3]。心臟在正常工作過程中需要消耗大量氧氣與能量，因此能量代謝在心肌缺血再灌注發(fā)生中具有關(guān)鍵作用。巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是一類人體內(nèi)普遍存在的多功能調(diào)節(jié)蛋白，其作為炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，在機(jī)體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。MIF參與糖尿病患者的發(fā)病過程，同時促進(jìn)患者的心肌能量代謝[4]。因此，深入研究MIF調(diào)節(jié)糖尿病心肌缺血再灌注過程中能量代謝的機(jī)制，對早期明確糖尿病患者心肌缺血再灌注的進(jìn)展以及有效防治心肌損傷均具有重要意義?，F(xiàn)就MIF調(diào)節(jié)糖尿病心肌缺血再灌注過程中能量代謝的研究進(jìn)展予以綜述。

1 MIF的來源、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

1.1MIF的來源與結(jié)構(gòu) MIF主要來源于被活化的T淋巴細(xì)胞[5]。其廣泛存在于人體皮膚、黏膜及腺體等組織細(xì)胞中。心肌細(xì)胞中含大量MIF蛋白，MIF基因位于人第22號染色體長臂保守區(qū)(22q11.23)，包括2個內(nèi)含子與3個外顯子[6]。MIF在人體中以一種三聚體(同源)形式存在，其尾端為圓筒狀，呈中空開放狀；每個單體均包含2個α螺旋環(huán)抱四鏈β片層，呈反向平行狀態(tài)；氫鍵的存在使MIF單體內(nèi)的α螺旋、β片層與C端間具有穩(wěn)固性[7]。研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)MIF的分泌受下丘腦-垂體系統(tǒng)調(diào)節(jié)，同時也受糖皮質(zhì)激素、腎上腺素影響[8]。MIF的形成方式與其他細(xì)胞存在差異，一般情況下人體內(nèi)的MIF以前體形式存在，但當(dāng)人體受到心肌缺血、缺氧等應(yīng)激源刺激時，MIF則以時間與損傷程度依賴方式被直接釋放，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[9]。

1.2MIF的生物學(xué)功能 MIF主要包括自分泌與旁分泌兩種分泌形式，通過不同分泌形式發(fā)揮不同屬性。MIF可通過細(xì)胞膜表面CD74/CD44復(fù)合物與CXC趨化因子受體2、CXC趨化因子受體4及CXC趨化因子受體7融合，同時激活下游的信號通路，引發(fā)生物學(xué)反應(yīng)[10]。Trivedi-Parmar等[11]研究表明，MIF具有促炎活性，可促使巨噬細(xì)胞發(fā)生炎癥級聯(lián)反應(yīng)，且在反應(yīng)過程中生成γ干擾素、腫瘤壞死因子-α等。目前研究認(rèn)為，MIF既屬于細(xì)胞因子，又屬于生長因子，因此MIF可開放鈣通道、刺激酶活性[12]。一般情況下，MIF的生物學(xué)功能體現(xiàn)在機(jī)體早期應(yīng)激階段，因此可用于抵抗各種應(yīng)激損傷；在抵抗應(yīng)激損傷過程中，MIF不僅通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的分泌平衡，還直接調(diào)節(jié)胰島素的釋放以及供給物質(zhì)能量的代謝過程[13]。由此可見，MIF在人體內(nèi)分布廣泛且生物學(xué)功能多樣，當(dāng)人體處于不同狀態(tài)時，MIF分布狀態(tài)與生物學(xué)功能特征也會發(fā)生變化，因此仍需進(jìn)一步探究MIF的生物學(xué)功能。

2 糖尿病心肌缺血再灌注過程與MIF分泌的關(guān)系

2.1胰島素與MIF分泌的相互作用 糖尿病患者體內(nèi)胰島素水平較低，且存在胰島素抵抗，患者機(jī)體內(nèi)胰島素功能改變可導(dǎo)致心肌細(xì)胞對葡萄糖的利用降低，影響心肌細(xì)胞功能，使體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅?，發(fā)揮促代謝作用，而脂肪酸大量存在也可能導(dǎo)致糖尿病患者心臟出現(xiàn)脂質(zhì)集聚，脂肪酸消耗過多、耗氧量增加均會影響患者心肌細(xì)胞的正常功能與代謝調(diào)節(jié)[14]。此外，人體內(nèi)胰島β細(xì)胞在產(chǎn)出胰島素的同時還可分泌MIF[15]。研究發(fā)現(xiàn)，MIF可通過促使胰島β細(xì)胞分泌胰島素，促進(jìn)肌肉組織和心肌細(xì)胞中的葡萄糖攝取與分解代謝，加快心肌細(xì)胞對葡萄糖的吸收，并提高葡萄糖利用率[16]。MIF還可通過影響胰島素基因的表達(dá)，保證胰島素活性，同時降低胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用[17]。Vujicic等[18]研究發(fā)現(xiàn)，MIF基因可保持胰島素的敏感性，缺乏MIF基因的小鼠體內(nèi)糖耐量降低，而重組MIF可促進(jìn)胰島素六聚體形成。Liang等[19]研究顯示，隨著糖尿病小鼠體內(nèi)MIF水平的升高，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4水平不斷降低，而重組MIF可上調(diào)普通小鼠心肌細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4的表達(dá)以及葡萄糖的攝入，同時導(dǎo)致肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2、Zac1水平上調(diào)；而在糖尿病小鼠心肌細(xì)胞中該效果則不明顯。還有研究發(fā)現(xiàn)，MIF對胰島素分泌具有正性調(diào)節(jié)作用，在糖尿病的心肌能量代謝中發(fā)揮核心作用[20-21]。

2.2心肌缺血再灌注過程動態(tài)影響MIF分泌 心肌缺血再灌注時患者體內(nèi)的MIF分泌呈動態(tài)變化。吳躍斌等[22]通過心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MIF的表達(dá)主要呈“先升后降”的特征。而MIF的分泌模式也具有一定特殊性[23]。當(dāng)MIF處于靜止?fàn)顟B(tài)時，心肌細(xì)胞中大量儲存MIF；而心肌缺血再灌注后，部分嚴(yán)重受損心肌細(xì)胞會分泌MIF[24]。心肌缺血再灌注可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)MIF水平驟然上升，而缺血區(qū)的MIF水平則降低，心肌缺血中、晚期MIF水平恢復(fù)，其恢復(fù)情況與巨噬細(xì)胞浸潤密切相關(guān)[25]。臨床對急性心肌梗死患者行急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療時，其體內(nèi)MIF水平呈雙峰型變動趨勢，心肌梗死發(fā)生后24 h，MIF水平會出現(xiàn)首個峰值，在患病后7～14 d會出現(xiàn)第2次峰值；糖尿病心肌心肌缺血再灌注的不同階段，MIF水平會出現(xiàn)兩個峰值，其中第1個高峰與其非經(jīng)典分泌相關(guān)，而MIF水平升高則可能與循環(huán)系統(tǒng)中被活化的巨噬細(xì)胞向缺血區(qū)浸潤有關(guān)[26]。

3 MIF對糖尿病心肌缺血再灌注過程中物質(zhì)代謝的影響

3.1促進(jìn)糖尿病心肌缺血再灌注時葡萄糖的吸收、利用 當(dāng)心肌處于缺血、缺氧狀態(tài)時，人體內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子-1α刺激MIF使其逐漸活化；同時，在MIF與CD74/CD44結(jié)合過程中，人體內(nèi)AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)磷酸化程度也逐漸增加，起到改變心肌細(xì)胞能量狀態(tài)、加快能量代謝的作用[27]。胰島素在心肌細(xì)胞中可通過非依賴性途徑促進(jìn)心肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取，并誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜，進(jìn)而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子磷酸化、上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4基因表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對葡萄糖的攝取[28]。此外，MIF還可激活A(yù)MPK，而AMPK可通過誘導(dǎo)糖酵解限速酶果糖-2-激酶的表達(dá)促進(jìn)其磷酸化，生成果糖-2,6-二磷酸，從而促進(jìn)糖酵解[29]。當(dāng)發(fā)生急性心肌缺血事件或心肌處于缺氧狀態(tài)時，受心肌型磷酸化影響以及誘導(dǎo)型磷酸果糖-2-激酶的作用，糖酵解的效率顯著提高，因此MIF可促進(jìn)缺血心肌葡萄糖的吸收和利用[30]。

3.2調(diào)節(jié)糖尿病心肌缺血再灌注時脂肪酸的代謝能力 MIF激活A(yù)MPK可抑制乙酰輔酶A羧化酶β磷酸化，同時減緩脂肪酸的合成，促進(jìn)脂肪酸氧化[31]。而MIF也可通過激活A(yù)MPK磷酸化甘油磷酸酰基轉(zhuǎn)移酶，從而抑制體內(nèi)三酰甘油的合成，影響脂肪的降解；MIF還可調(diào)節(jié)脂肪酸的氧化速率，防止缺血心肌脂肪酸的過度積累，抑制脂肪的逆向合成。任昊等[32]應(yīng)用化學(xué)缺氧模擬劑氯化鈷處理雞胚心肌細(xì)胞，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)過程設(shè)計(jì)心肌缺氧模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯化鈷正常操作24 h后，MIF、磷酸化AMPK等的表達(dá)水平均顯著升高；與正常雞胚心肌細(xì)胞相比，應(yīng)用化學(xué)缺氧模擬劑氯化鈷處理的雞胚心肌細(xì)胞各指標(biāo)水平升高均受到干擾，而應(yīng)用MIF抑制劑阻斷MIF產(chǎn)生后，MIF及磷酸化AMPK水平均顯著降低；同時，與正常雞胚心肌細(xì)胞相比，應(yīng)用化學(xué)缺氧模擬劑氯化鈷處理的心肌MIF、磷酸化AMPK、磷酸化乙酰輔酶A羧化酶和肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A水平均顯著升高；而與應(yīng)用氯化鈷處理的心肌相比，MIF抑制劑阻斷MIF的心肌細(xì)胞中各目的蛋白質(zhì)的表達(dá)均顯著降低；缺氧條件下，心肌自分泌MIF增多，通過激活A(yù)MPK促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和線粒體，加強(qiáng)氧化供能，為缺氧提供代償性保護(hù)。因此，MIF可調(diào)節(jié)缺血心肌的脂肪酸代謝能力。以上研究表明，在糖尿病患者心肌缺血缺氧的不同階段，MIF可通過AMPK途徑調(diào)節(jié)糖酵解并影響脂肪酸氧化，從而達(dá)到優(yōu)化心肌能量供應(yīng)、保護(hù)心肌的目的。

4 在糖尿病心肌缺血再灌注不同階段MIF表達(dá)的變化與作用

4.1MIF高表達(dá)對糖尿病心肌缺血再灌注早期心臟的保護(hù)作用 從性質(zhì)上講，MIF屬于機(jī)體內(nèi)的一種炎癥因子[33]。MIF通過不同的分泌源和分泌方式參與心肌缺血再灌注的全過程[34]。近年來，關(guān)于MIF對心肌缺血再灌注影響的研究主要集中于抗氧自由基、抗心肌細(xì)胞凋亡、保護(hù)自噬和增強(qiáng)能量代謝等方面。其中，炎癥因子損傷和能量代謝方面的相關(guān)報道較多[35]。研究發(fā)現(xiàn)，MIF與體內(nèi)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，且MIF與糖尿病心肌缺血再灌注不同階段能量代謝顯著相關(guān)[36]。在糖尿病心肌缺血再灌注的早期階段，患者體內(nèi)MIF水平變化主要影響心肌損傷過程，同時，MIF對心臟也具有一定的保護(hù)作用。有學(xué)者認(rèn)為，心肌缺血再灌注早期，MIF高表達(dá)可促進(jìn)其下游AMPK介導(dǎo)能量代謝[37]。Ruze等[38]研究發(fā)現(xiàn)，MIF可激活心肌缺血再灌注，同時也可激活A(yù)MPK，從而促進(jìn)心肌細(xì)胞對葡萄糖的正常攝取。以上研究表明，心肌缺血再灌注早期循環(huán)MIF水平升高，缺血區(qū)心肌細(xì)胞MIF水平降低，當(dāng)心肌處于急性缺血狀態(tài)時，局部心源性MIF可影響能量代謝和心肌修復(fù)過程，對心肌起到一定的保護(hù)作用。

4.2MIF高表達(dá)加重糖尿病心肌缺血再灌注中、晚期損傷 在心肌缺血再灌注中、晚期，MIF高表達(dá)仍可促進(jìn)心肌細(xì)胞的能量代謝，但會導(dǎo)致心肌缺血再灌注損傷加重。吳躍斌等[22]研究顯示，注射MIF抑制劑可促進(jìn)長期心肌缺血再灌注處理的小鼠心肌酶(包括心肌乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶及肌酸激酶等)釋放，導(dǎo)致其心功能損害加重；而注射AMPK激動劑后，小鼠的心肌酶釋放減少，同時其心功能損害顯著改善。有學(xué)者通過研究H9c2心肌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子-1α/MIF/AMPK通路可能是糖尿病心肌細(xì)胞心肌缺血再灌注保護(hù)作用的機(jī)制，而糖尿病心肌細(xì)胞心肌缺血再灌注的心肌保護(hù)作用通過能量代謝調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)。但隨著MIF表達(dá)水平的降低，能量代謝調(diào)節(jié)發(fā)揮的心肌保護(hù)作用也隨之減弱，表現(xiàn)出更顯著的心肌損害效應(yīng)[19]。

總之，MIF對心肌缺血再灌注的整個階段均有重要影響。一方面，MIF高表達(dá)可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致患者心肌損傷加重；另一方面，MIF又可通過對局部心肌的作用改變其能量代謝過程，從而對心肌起到一定保護(hù)作用。MIF在心肌缺血再灌注整個階段的變化，不僅受心肌缺血再灌注時MIF來源的影響，也受心肌缺血再灌注不同發(fā)展階段的影響，不同階段MIF的表達(dá)也會出現(xiàn)一定差異。因此，平衡管理糖尿病心肌缺血再灌注患者M(jìn)IF的表達(dá)，對于改善心肌缺血再灌注損傷具有積極意義。

5 小 結(jié)

MIF可影響糖尿病患者胰島素分泌，降低胰島素抵抗，調(diào)控糖尿病心肌能量供給。同時，MIF還可促進(jìn)心肌缺血患者的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)及利用，調(diào)節(jié)缺血再灌注心肌的脂肪酸代謝能力，進(jìn)而調(diào)控糖尿病心肌能量代謝效率。MIF在心肌缺血再灌注的整個階段均發(fā)揮重要作用，在心肌缺血再灌注的早期階段可增加心肌能量供應(yīng)，發(fā)揮心肌保護(hù)作用；在心肌缺血再灌注的中晚期階段可加重心肌損傷，但仍可通過改變能量代謝過程對心肌起到一定的保護(hù)作用。未來仍需進(jìn)一步深入研究MIF調(diào)節(jié)糖尿病心肌缺血再灌注過程中能量代謝的機(jī)制，優(yōu)化糖尿病心肌缺血再灌注患者M(jìn)IF表達(dá)水平的管理，改善患者的預(yù)后。