黎 峻

（廣安市人民醫(yī)院胸外科，四川 廣安 638001）

食管癌屬于常見的消化系統(tǒng)癌癥，是指原發(fā)于食管的惡性腫瘤，食管癌早期癥狀并不明顯，當(dāng)患者出現(xiàn)吞咽困難、飲食嗆咳等癥狀時(shí)已發(fā)展到中晚期。早期根治性手術(shù)治療食管癌可有效改善患者預(yù)后，但由于發(fā)病早期無明顯癥狀，導(dǎo)致部分患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期，病灶內(nèi)癌細(xì)胞局部浸潤，手術(shù)治療無法徹底清除病灶，遠(yuǎn)期生存率較低[1]。因此如何提高局部晚期食管癌患者生存率成為研究重點(diǎn)。近年來術(shù)前新輔助化療在食管癌治療中受到重視，即術(shù)前通過化療藥物縮小腫瘤體積，殺滅轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞和微小病灶，減輕腫瘤浸潤，為手術(shù)根治創(chuàng)造有利條件[2]。為此，本次研究旨在探討新輔助化療對局部晚期食管癌患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、血清腫瘤標(biāo)志物、血管新生指標(biāo)及生存質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇廣安市人民醫(yī)院于2016年3月至2019年3月收治的84例局部晚期食管癌患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各42例。對照組患者中男性26例，女性16例；年齡32～65歲，平均（49.74±4.08）歲；病程0.5～4.0年，平均（2.17±0.49）年；TNM分期[3]：ⅢA期20例，ⅢB期15例，Ⅳ期7例。觀察組患者中男性27例，女性15例；年齡34～65歲，平均（49.70±4.04）歲；病程0.5～4.0年，平均（2.22±0.54）年；TNM分期：ⅢA期21例，ⅢB期15例，Ⅳ期6例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腫瘤臨床診療指南》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)手術(shù)組織病理學(xué)檢查確診為食管癌者；TNM分期為ⅢA ～ Ⅳ期者；有任何區(qū)域淋巴結(jié)陽性者；Karnofsky活動(dòng)狀態(tài)評分（KPS）[5]≥ 70分者；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎功能不全或嚴(yán)重心臟疾病者；合并嚴(yán)重自身免疫性疾病者；接受過其他輔助治療者；化療禁忌證者；食管穿孔者；合并凝血功能障礙者；合并其他部位惡性腫瘤者。本研究經(jīng)廣安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)與治療方法 對照組患者行食管癌根治術(shù)治療，協(xié)助患者取左側(cè)臥位，手術(shù)采取氣管插管全身麻醉，經(jīng)右側(cè)第4肋間前外側(cè)切口進(jìn)胸，避開肺組織，顯露縱膈，切斷奇靜脈，游離腫瘤，清掃淋巴結(jié)，在胸頂部和食管裂孔處截?cái)嗍彻埽隙瓮扑椭令i部，下段送入腹腔。經(jīng)上腹正中切口，游離胃，切除劍突，保留胃網(wǎng)膜右血管弓和胃右，清除淋巴結(jié)，左頸部行食管胃端側(cè)吻合；經(jīng)右頸部切口，游離食管，拉出后清除頸部腫大淋巴結(jié)，胃食管吻合。常規(guī)自控硬膜外鎮(zhèn)痛泵維持48 h，抗生素預(yù)防感染。觀察組患者采取新輔助化療聯(lián)合食管癌根治術(shù)治療，新輔助化療方案：紫杉醇注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057404，規(guī)格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2與5%葡萄糖液500 mL混勻，靜脈滴注，第1天；注射用奈達(dá)鉑（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030884，規(guī)格：10 mg/瓶）80 mg/m2與0.9%氯化鈉注射液500 mL混勻，靜脈滴注，第1天，21 d為1個(gè)化療周期，共治療2個(gè)周期，化療完成后休息2～3周行食管癌根治術(shù)治療，方法同對照組。兩組患者均于術(shù)后定期隨訪2年。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者入院時(shí)、術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月CTC水平。抽取空腹外周血10 mL，置于乙二胺四乙酸鹽（EDTA）抗凝真空采血管中，上下顛倒混勻，置于4 ℃中保存，采用人循環(huán)腫瘤細(xì)胞分離鑒定試劑盒進(jìn)行檢測。②比較兩組患者入院時(shí)、術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月血清腫瘤標(biāo)志物水平。抽取兩組患者清晨空腹靜脈血3 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min）后取血清待測，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測血清糖類抗原125（CA125）水平、癌胚抗原（CEA）水平。③比較兩組患者入院時(shí)、術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月血管新生指標(biāo)。血液采集與血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測血清血管新生指標(biāo)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。④比較兩組患者術(shù)后2年生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及局部復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料與計(jì)數(shù)資料分別以(±s)、[例(%)]表示，兩組間比較分別采用t、χ2檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)計(jì)量資料比較采用單因素方差分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CTC水平 與入院時(shí)比，術(shù)前對照組患者CTC水平升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），術(shù)后3個(gè)月較術(shù)前和入院時(shí)均顯著降低；而入院時(shí)至術(shù)后3個(gè)月觀察組患者CTC水平呈逐漸降低趨勢，且觀察組術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者CTC水平比較(±s, 個(gè)/mL)

表1 兩組患者CTC水平比較(±s, 個(gè)/mL)

注：與入院時(shí)比，*P＜0.05；與術(shù)前比，#P＜0.05。CTC：循環(huán)腫瘤細(xì)胞。

組別 例數(shù) 入院時(shí) 術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月對照組 42 17.06±2.57 17.12±2.52 12.24±1.76*#觀察組 42 17.22±2.62 13.36±2.12* 6.63±1.09*#t值 0.282 7.399 17.562 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物 與入院時(shí)比，術(shù)前對照組患者血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），術(shù)后3個(gè)月較術(shù)前和入院時(shí)均顯著降低；而入院時(shí)至術(shù)后3個(gè)月觀察組患者血清CYFRA21-1、CA125、CEA水平呈逐漸降低趨勢，且觀察組術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較(±s)

注：與入院時(shí)比，*P＜0.05；與術(shù)前比，#P＜0.05。CYFRA21-1：細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1；CA125：糖類抗原125；CEA：癌胚抗原。

組別 例數(shù) CYFRA21-1(ng/mL) CA125(U/mL) CEA(ng/mL)入院時(shí) 術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月 入院時(shí) 術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月 入院時(shí) 術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月對照組 42 18.89±2.89 18.91±2.83 9.94±1.28*# 284.16±25.39 288.18±26.63 81.15±8.49*#131.08±16.84 131.48±16.06 45.51±8.82*#觀察組 42 19.11±2.94 12.24±1.84* 5.45±1.03*# 282.52±25.45 152.62±15.08*45.26±4.48*#130.52±16.27 72.26±10.33*27.11±7.25*#t值 0.346 12.806 17.711 0.296 28.707 24.230 0.155 20.099 10.444 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 血管新生指標(biāo) 與入院時(shí)比，術(shù)前對照組患者血清TGF-β1、VEGF、MMP-9水平均升高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），術(shù)后3個(gè)月較術(shù)前和入院時(shí)均顯著降低；而入院時(shí)至術(shù)后3個(gè)月觀察組患者血清TGF-β1、VEGF、MMP-9水平呈逐漸降低趨勢，且觀察組術(shù)前、術(shù)后3個(gè)月均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者血管新生指標(biāo)水平比較(±s)

表3 兩組患者血管新生指標(biāo)水平比較(±s)

注：與入院時(shí)比，*P＜0.05；與術(shù)前比，#P＜0.05。TGF-β1：轉(zhuǎn)化生長因子-β1；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9。

組別 例數(shù)TGF-β1(mg/L) VEGF(pg/mL) MMP-9(pg/mL)入院時(shí) 術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月 入院時(shí) 術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月 入院時(shí) 術(shù)前 術(shù)后3個(gè)月對照組 42 822.62±79.48 824.26±80.06 284.42±28.84*#548.82±61.46 549.63±57.09 275.62±36.62*#265.85±35.08 266.63±34.84 100.06±10.52*#觀察組 42 822.45±78.56 509.26±52.26*122.26±18.48*#545.26±62.52 306.63±36.94* 92.25±12.06*#266.67±35.26 182.62±17.71*42.26±6.61*#t值 0.010 21.352 30.681 0.263 23.160 30.823 0.107 13.931 30.150 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及局部復(fù)發(fā)率 觀察組患者術(shù)后2年生存率為85.71%（36/42），顯著高于對照組的64.29%（27/42），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 5.143，P＜0.05）；觀察組患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率分別為7.14%（3/42）、9.52%（4/42），均顯著低于對照組的23.81%（10/42）、28.57%（12/42），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 4.460、4.941，均P＜0.05）。

3 討論

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其中食管癌根治術(shù)是治療食管癌患者的首選方式，但由于前期癥狀不明顯，部分患者在臨床確診時(shí)已至局部晚期，容易出現(xiàn)局部浸潤，導(dǎo)致手術(shù)難以徹底根除腫瘤病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[6]。為此如何對局部晚期食管癌患者進(jìn)行有效的治療一直是臨床研究的重點(diǎn)。

新輔助化療作為實(shí)施手術(shù)前的全身化療，可縮小病灶，殺滅轉(zhuǎn)移細(xì)胞，為后續(xù)治療創(chuàng)造有利條件，適用于單純手術(shù)難以根治的局部晚期食管癌[7]。CTC是由實(shí)體腫瘤組織或轉(zhuǎn)移灶釋放，進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞，可用于評估治療效果，監(jiān)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)價(jià)值，同時(shí)其可評估患者預(yù)后[8]。紫杉醇中紫杉環(huán)烷成分可特異性結(jié)合于微管β位，促使微管聚合成成束，維持其穩(wěn)定性，抑制微管網(wǎng)重組；奈達(dá)鉑進(jìn)入機(jī)體后，可與DNA形成鏈內(nèi)交叉連接，抑制DNA復(fù)制，發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)。使用新輔助化療后可促使腫瘤周圍癌性粘連纖維化，將不可切除病灶轉(zhuǎn)為可切除，并減少耐藥細(xì)胞株產(chǎn)生，2個(gè)周期化療后可確保腫瘤更易切除，提高生存率，彌補(bǔ)傳統(tǒng)手術(shù)的局限性[9]；同時(shí)該方法可通過減少CTC數(shù)量，降低腫瘤標(biāo)志物水平和遏制腫瘤血管新生活性等多種作用機(jī)理，預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，利于預(yù)后[10]。本次研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月觀察組患者CTC值顯著低于對照組，術(shù)后2年觀察組患者生存率顯著高于對照組，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，證實(shí)了新輔助化療治療局部晚期食管癌患者，可有效減少CTC數(shù)量，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率，提高患者生存率，改善預(yù)后。

CYFRA21-1、CA125、CEA均屬于食管癌腫瘤標(biāo)志物，如CYFRA21-1廣泛存在上皮細(xì)胞中，若發(fā)生上皮性惡性腫瘤則溶解進(jìn)入外周循環(huán)血，含量明顯上升；腫瘤細(xì)胞合成CA125，主動(dòng)將其分泌至細(xì)胞外，導(dǎo)致血清含量；CEA廣泛存在于內(nèi)胚葉起源的消化系統(tǒng)癌，腫瘤患者血清含量為正常的10～100倍，而且含量與腫瘤的分化、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[11]。TGF-β1與腫瘤血管新生旺盛程度直接相關(guān)；VEGF是促血管新生作用最強(qiáng)的因子，可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖；MMP-9兼具部分促血管新生作用，誘導(dǎo)VEGF生成。TGF-β1、VEGF、MMP-9在惡性腫瘤組織的新生血管中高表達(dá)[12]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個(gè)月觀察組患者血清CYFRA21-1、CA125、CEA 及 TGF-β1、VEGF、MMP-9水平均顯著低于對照組，證實(shí)了新輔助化療治療局部晚期食管癌患者，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，遏制腫瘤血管新生活性，治療效果顯著。分析其原因在于，新輔助化療中化療藥物紫杉醇具有明顯的抗微管作用，可阻斷細(xì)胞有絲分裂時(shí)紡錘體的形成，奈達(dá)鉑可抑制腫瘤細(xì)胞DNA堿基結(jié)合，抑制腫瘤生長，縮小腫瘤體積，遏制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，確保手術(shù)消除病灶；同時(shí)也可減少TGF-β1分泌，降低VEGF、MMP-9水平，從而提高治療效果[13]。

綜上，新輔助化療聯(lián)合食管癌切除術(shù)治療局部晚期食管癌患者，可進(jìn)一步減少CTC數(shù)量，降低血清腫瘤標(biāo)志物含量，遏制腫瘤血管新生活性，提高患者生存率，預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，治療價(jià)值較高。但本次研究尚存在不足，如納入樣本量小、觀察周期短，應(yīng)進(jìn)一步開展臨床研究深入探討。