邸晶蕊，尚非，楊麗，楊妙婕，趙鑫，張鵬

（天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，組分中藥國家重點實驗室，天津 301617）

多糖類物質(zhì)在自然界中分布廣泛，是人類膳食（如水果、蔬菜及谷物等）的重要組成成分，具有豐富的生物活性，如降血糖、抑制肥胖、保肝、增強免疫、抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗菌等，應用前景廣泛[1]。膽汁酸是膽汁的重要成分，可在腸道促進食物中脂類及脂溶性維生素的消化吸收，也是人體重要的代謝調(diào)控信號因子，廣泛參與糖脂及能量的代謝[2]。膽汁酸經(jīng)腸道進行重吸收、代謝與排泄，多糖發(fā)揮生物活性也與腸道密切相關，研究表明多糖在腸道中可以通過激活多種核受體調(diào)控膽汁酸合成酶、代謝酶及轉(zhuǎn)運蛋白的表達，調(diào)控腸道菌群結構變化影響各級膽汁酸的代謝，直接結合膽汁酸抑制其重吸收、增加其排泄等多個途徑對膽汁酸進行調(diào)節(jié)，發(fā)揮降血糖、降血脂、保肝等生物活性。文章主要詳述了多糖通過腸道作用調(diào)節(jié)膽汁酸合成、重吸收、代謝與排泄的研究進展，以期為多糖調(diào)節(jié)膽汁酸的作用機制研究提供文獻依據(jù)。

1 多糖主要通過腸道發(fā)揮生物活性

多糖是一類由醛糖或酮糖在糖苷鍵的連接作用下形成的多聚物，由10個以上的單糖組成，成鏈狀和分支狀，其單糖組成和結構復雜多樣[3-4]。，而主要在腸道內(nèi)發(fā)揮生物活性：1）多糖可以促進有益菌增殖，抑制致病菌的生長，并且影響腸道菌群對藥物及食物的代謝，發(fā)揮多種生物活性[5]。2）多糖可以通過物理或者化學結合作用抑制腸道中脂肪、膽固醇、膽汁酸的吸收，增加脂肪、膽固醇、膽汁酸排出，進而調(diào)節(jié)血脂含量，降低心血管疾病的發(fā)生風險。3）多糖可以增強腸道屏障功能，發(fā)揮調(diào)節(jié)機體免疫、抗炎等生物活性。4）多糖可以通過影響腸道消化酶的活性，調(diào)節(jié)食物的消化吸收，治療便秘等疾病。

1.1 多糖對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用 腸道菌群可編碼多種碳水化合物活性酶催化多糖類成分的降解[6]，將多糖類物質(zhì)代謝為短鏈脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸等，為腸道菌群提供必要的能量[7]。多糖作為腸道菌群的重要能量來源，對于腸道菌群的組成及功能具有調(diào)節(jié)作用。Zhang等[8]研究了牛蒡子多糖對腹腔注射脂多糖誘導全身炎癥模型小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可明顯增加乳桿菌屬、Alistipes、Odoribacter和考拉桿菌屬豐度，減少擬桿菌屬豐度，顯著增加腸道內(nèi)的短鏈脂肪酸的含量，減輕炎癥。Yang等[9]研究了亞麻仁多糖對高脂飲食致代謝綜合征小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可增加阿克曼氏菌和雙歧桿菌的比例，減少Oscillospira和Odoribacteraceae的豐度，減少脂肪積累，減緩代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展[10]。

1.2 多糖對脂肪、膽固醇、膽汁酸的結合作用 Fu等[10]在體外腸道模擬實驗中，發(fā)現(xiàn)枇杷葉多糖的脂肪和膽固醇結合率明顯高于羧甲基纖維素組，膽汁酸結合率明顯高于膽甾胺組。Qin等[11]在體外腸道模擬實驗中，發(fā)現(xiàn)秋葵多糖對脂肪、膽固醇結合能力顯著高于纖維素組，對膽汁酸結合能力高于膽甾胺組，明顯增加脂肪、膽固醇、膽汁酸的排出。Li等[12]研究了灰樹花多糖對高脂血癥模型大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可促進糞便中膽汁酸的排泄，降低血清總?cè)８视汀⒖偰懝檀己陀坞x脂肪酸水平，減輕血脂異常，抑制肝臟脂肪堆積和脂肪變性。

1.3 多糖對腸道屏障功能的影響 細胞間的緊密連接可通過調(diào)節(jié)細胞旁轉(zhuǎn)運，維持腸道屏障結構和功能的完整性。細胞間緊密連接相關蛋白主要包括ZO 家族蛋白（ZOs）、咬合蛋白（occludin）和閉合蛋白（claudins）、免疫球蛋白超家族蛋白等[13]。Liang等[14]研究了鐵皮石斛多糖對結腸炎模型大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可增強腸道ZO-1和ocludin表達，有效的保護腸道屏障功能，減輕實驗性結腸炎。Bai等[15]研究了龍眼肉多糖對環(huán)磷酰胺處理小鼠的腸黏膜作用，發(fā)現(xiàn)其可增加黏液蛋白2、ZO-1、claudin-1、claudin-4和黏附連接蛋白E-cadherin的表達，預防腸黏膜損傷。

1.4 多糖對腸道消化酶活性的調(diào)節(jié) 多糖可以通過調(diào)節(jié)腸道消化酶活性影響機體對食物的消化吸收，優(yōu)化腸道環(huán)境，改善腸道疾病。程宇嬌等[16]研究了螺旋藻多糖對便秘小鼠的治療效果，發(fā)現(xiàn)其可使腸道木聚糖酶、蛋白酶活性恢復正常水平，緩解小鼠便秘病癥。龍承星等[17]研究了鐵皮石斛多糖對脾虛便秘小鼠腸道微生態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)其使腸道木聚糖酶和蛋白酶活性恢復正常，淀粉酶活性顯著增加，纖維素酶活性明顯減少，優(yōu)化腸道環(huán)境，改善脾虛便秘癥狀。

2 多糖通過腸道對膽汁酸的作用

2.1 膽汁酸在腸道中的重吸收、代謝與排泄 膽汁酸是一種含有24個碳原子膽烷酸衍生物[18]，是膽汁的主要成分，膽汁酸隨膽汁分泌進入腸道，促進腸道對膳食脂肪和脂溶性維生素的吸收，是機體代謝穩(wěn)態(tài)的關鍵調(diào)節(jié)劑[19]。膽汁酸根據(jù)來源分為初級、次級和三級膽汁酸。初級膽汁酸在肝臟中由膽固醇合成，包括膽酸、鵝去氧膽酸等[20]；初級膽汁酸隨膽汁排入腸道后，一部分經(jīng)腸道上皮細胞重吸收，由門靜脈返回肝臟，另一部分通過腸道菌群代謝轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸（包括石膽酸、脫氧膽酸等）[21]；三級膽汁酸一部分為次級膽汁酸的腸道菌群代謝產(chǎn)物，另一部分為次級膽汁酸重吸收后在肝臟中的代謝產(chǎn)物，包括磺基石膽酸和熊去氧膽酸[18]。未被腸道重吸收的膽汁酸經(jīng)糞便排出體外[18]。腸道是膽汁酸發(fā)揮生理功能、重吸收、代謝與排泄的重要場所。

2.1.1 膽汁酸重吸收相關轉(zhuǎn)運體 大部分膽汁酸在回腸末端被重吸收進入門靜脈返回肝臟，形成肝腸循環(huán)[22]，其重吸收受膽汁酸轉(zhuǎn)運體的調(diào)節(jié)。在腸道中分布的膽汁酸轉(zhuǎn)運體主要有鈉依賴型膽汁酸轉(zhuǎn)運體（ASBT）、膽汁酸結合蛋白（IBABP）；有些膽汁酸轉(zhuǎn)運體在肝臟和腸道均有分布，包括異源二聚體有機溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白 α/β（OSTα/β）、有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽（OATP）、多重耐藥相關蛋白 2（MRP2）等[23-24]。法尼酯衍生物X受體（FXR）通過調(diào)節(jié)膽汁酸轉(zhuǎn)運體表達，影響膽汁酸的轉(zhuǎn)運[25]。

2.1.2 腸道菌群對膽汁酸的代謝 腸道菌群對膽汁酸的代謝主要包括早期解離、脫羥基、脫氫、脫硫4種途徑。1）來源于宿主的初級膽汁酸由膽鹽水解酶（BSH）進行早期解離，BSH主要存在于乳酸菌、梭狀芽胞桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、李斯特菌屬、梭菌屬中[26]。2）梭狀芽胞桿菌參與膽汁酸7α-去羥基化，使初級膽汁酸轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭壞懼醄25]。3）由腸道菌群表達的 3種羥基類固醇脫氫酶 3α-HSDH、7α-HSDH和12α-HSDH參與膽汁酸羥基氧化和特定的差向異構化[27]，將脂溶性的有毒膽汁酸轉(zhuǎn)化為無毒的水溶性熊去氧膽酸[26]。3α-HSDH存在于產(chǎn)氣莢膜梭菌、消化鏈球菌、和遲緩埃格特菌以及假單胞菌等中，7α-HSDH廣泛存在于擬桿菌、梭菌、大腸桿菌和瘤胃球菌中，12α-HSDH主要在梭狀芽胞桿菌屬中發(fā)現(xiàn)[28]。4）一些腸道菌群如梭狀芽孢桿菌S2產(chǎn)生硫酸鹽酶，能夠增加對膽汁酸的脫硫，促進膽汁酸的重吸收[27]。

2.2 多糖通過腸道對膽汁酸的調(diào)節(jié)作用 多糖通過腸道對膽汁酸的調(diào)節(jié)主要通過3個途徑：1）多糖可以調(diào)控腸道轉(zhuǎn)運體的表達影響膽汁酸的重吸收與排泄。2）多糖可以調(diào)控腸道菌群組成與結構，影響膽汁酸的合成、重吸收、代謝與排泄。3）多糖可以直接結合膽汁酸，抑制膽汁酸重吸收，增加膽汁酸的排泄。

2.2.1 多糖通過腸道轉(zhuǎn)運體調(diào)節(jié)膽汁酸 多糖可以通過調(diào)控膽汁酸腸道轉(zhuǎn)運體的表達影響膽汁酸的重吸收與排泄。Fang等[29]研究了果膠對仔豬膽汁酸轉(zhuǎn)運的影響，發(fā)現(xiàn)其可增加膽汁酸轉(zhuǎn)運總量及糞便中膽汁酸的排泄，降低血清膽固醇水平，對其作用機制的研究表明，果膠增加了回腸中FXR及膽汁酸轉(zhuǎn)運體 ASBT、MRP2 與盲腸中 FXR、OSTα/β、MRP3的表達。Zhu等[30]研究了山楂果膠對高膽固醇血癥模型小鼠回腸膽汁酸重吸收的影響，發(fā)現(xiàn)其可顯著降低小鼠腸道FXR受體的表達，使FXRFGF15軸失活，增加ASBT的表達，抑制膽汁酸重吸收，增加糞便中膽汁酸的排泄量，降低膽固醇積累，改善膽固醇代謝。陸紅佳等[31]研究了納米甘薯渣纖維素對糖尿病模型大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可顯著下調(diào)回腸中ASBT、IBABP表達，增加大鼠糞便中總膽汁酸含量，發(fā)揮降血糖、降血脂作用。

2.2.2 多糖通過腸道菌群調(diào)節(jié)膽汁酸 Guo等[32]研究了灰樹花多糖對糖尿病模型小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群影響膽汁酸合成酶CYP7A1和膽鹽輸出泵（BSEP）表達，調(diào)控膽汁酸合成與重吸收，發(fā)揮降血糖、降血脂作用；其分析表明小鼠腸道中 Roseburia、Lachnoclostridium、Lachnospiraceae_NK4AB6_group、Rikenella、擬桿菌和 Alistipes 與CYP7A1、BSEP表達呈正相關，而鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌和Aerococcus與BSEP表達呈負相關。張振龍等[33]研究了果膠和木聚糖對黃顙魚體內(nèi)膽汁酸水平與腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)果膠和木聚糖可能通過調(diào)控腸道菌群抑制膽汁酸的重吸收，降低血清總膽汁酸、膽固醇水平；果膠上調(diào)變形菌門豐度、下調(diào)梭桿菌門和鯨桿菌屬豐度；木聚糖上調(diào)梭桿菌門和鯨桿菌屬比例，下調(diào)變形菌門和柄桿菌屬豐度。

Huang等[34]研究了龍須菜多糖對脂質(zhì)代謝異常小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)龍須菜多糖通過調(diào)控腸道菌群的相對豐度影響膽汁酸代謝，減輕血脂異常；其中鵝去氧膽酸、脫氧膽酸與Alistipes、Prevotellaceae UCG-001、Corprococcus1相對豐度呈負相關，熊去氧膽酸、?；切苋パ跄懰崤cLachnospiraceae NK4A136 group、Roseburia相對豐度呈正相關。Wang等[35]研究了小球藻多糖對高脂血癥模型大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)小球藻多糖能通過調(diào)控腸道菌群促進盲腸總膽汁酸代謝，起到降血脂作用；研究顯示大鼠盲腸總膽汁酸與Ruminococcus_1、Coprococcus_1、Peptococcus 和 Acetatifactor呈正相關。Catry等[36]研究了菊粉對血管功能障礙的小鼠的影響，發(fā)現(xiàn)小鼠血液和盲腸中膽酸和鵝脫氧膽酸（初級膽汁酸）含量增加，石膽酸、脫氧膽酸（次級膽汁酸）含量降低，內(nèi)皮功能障礙明顯改善；石膽酸、脫氧膽酸與瘤胃球菌科和Lachnospiraceae的豐度呈正相關。

Nakahara等[37]研究了杏鮑菇多糖對肥胖小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可增加小鼠腸道中Parabacteroides、Anaerostipes和Clostridium豐度，促進糞便中脂質(zhì)和總膽汁酸的排泄，抑制肥胖。Kristina等[38]研究了菊粉對動脈粥樣硬化小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可使小鼠腸道菌群多樣性增加，腸桿菌科、Akkermansia和Bacteroides Fragilis的豐度減少，增加糞便中膽汁酸的排泄，調(diào)節(jié)膽固醇代謝。Lyu等[39]研究了靈芝多糖肽對高脂血癥模型大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)其可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群促進大鼠糞便中總膽汁酸的排泄，改善脂質(zhì)代謝紊亂；靈芝多糖肽上調(diào)Alloprevotella、Parabacteroides、Bacteroides、Barnesiella、Alistipes 和Bacteroidales S24-7 豐度，下調(diào) Blautia、Enterorhabdus、Roseburia相對豐度。尚紅梅等[40]研究發(fā)現(xiàn)小刺猴頭菌發(fā)酵浸膏多糖顯著提高肉雞回腸和盲腸中雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量，促使腸道中膽汁酸和膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸和糞固醇，增加肉雞糞便中膽汁酸、膽固醇的排泄，改善肉雞脂肪沉積。

2.2.3 多糖通過腸道直接結合膽汁酸 多糖可以在腸道直接結合膽汁酸，抑制膽汁酸重吸收，增加膽汁酸的排出。Long等[41]評估了長莖葡萄蕨藻多糖（WCLP-70）對膽汁酸的結合能力，發(fā)現(xiàn)WCLP-70對膽酸、脫氧膽酸、甘膽酸和?；悄懰岬慕Y合能力分別為膽甾胺（100%）相應值的68.1%、36.1%、74.9%和72.3%。Gao等[42]研究發(fā)現(xiàn)酸輔助提取法得到的海帶粗多糖（LP-A8）對膽酸、甘膽酸和?；悄懰岬慕Y合能力較強，分別為膽甾胺（100%）相應值的68.29%、81.99%和161.72%。Yan等[43]研究發(fā)現(xiàn)紅外輻射干燥得到的苦瓜多糖，能有效結合膽酸和鵝脫氧膽酸。Deng等[44]研究了玉米須多糖對膽汁酸的結合能力，發(fā)現(xiàn)玉米須多糖能有效結合?；悄懰徕c和甘氨脫氧膽酸鈉。胡婕倫等[45]評估車前子多糖對膽汁酸的結合能力，以辛伐他汀作為陽性對照，發(fā)現(xiàn)車前子多糖相比于辛伐他汀能結合更多的膽汁酸。

文章將近年來研究中通過腸道調(diào)節(jié)膽汁酸的多糖種類、單糖組成、調(diào)控過程與調(diào)控方式進行了總結，見表1。

表1 活性多糖通過腸道對膽汁酸的調(diào)節(jié)Tab.1 Active polysaccharides regulating bile acids through intestinal tract

3 展望

文章對多糖通過腸道調(diào)節(jié)膽汁酸合成、重吸收、代謝與排泄研究進行綜述，可為后續(xù)治療高脂血癥、糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝等膽汁酸異常導致疾病的多糖類藥物開發(fā)與作用機制研究提供新的思路，制定新的靶向治療策略。由于單糖組成、糖苷鍵、聚合度等的差異使得多糖結構復雜，菌群結構受外因或內(nèi)因的影響極易發(fā)生變化，碳水化合物活性酶降解多糖后得到物質(zhì)種類的多樣化，腸道-膽汁酸-宿主軸的動態(tài)變化錯綜復雜，人們對于多糖的降解機制、細菌代謝終產(chǎn)物、對菌群結構的調(diào)控及代謝產(chǎn)物對機體的影響等方面的認識尚淺，多糖對膽汁酸調(diào)控的作用機制亟待大量研究工作深入了解。