高飛，王澤澤，楊冰，檀金川

（1.河北中醫(yī)學(xué)院，石家莊 050200；2.河北省中醫(yī)院，石家莊 050011）

近年來中國部分地區(qū)膜性腎?。∕N）發(fā)病率明顯增加，MN的患病風(fēng)險每年增加13%，MN將成為中國發(fā)病率最高的一種腎病[1]。關(guān)于MN的治療，KDIGO指南推薦至少經(jīng)過6個月的降壓和降蛋白尿治療，24 h尿蛋白（24 h-upro）持續(xù)超過4 g的患者給予激素和免疫抑制劑治療，但長期服用激素和免疫抑制劑會出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，并且容易復(fù)發(fā)[2]。而對于尿蛋白未超過4 g的患者，臨床上僅給予降壓和降蛋白尿等常規(guī)治療，治療效果個體差異大，容易反復(fù)[3-4]。多項研究顯示[5-6]，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥復(fù)方，可提高療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，但臨床研究療效不一，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故本研究對其臨床療效和安全性進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對象為腎穿刺活檢病理確診的特發(fā)性MN患者，患者年齡、性別、病程、病理分期及24 h-upro定量水平不限；2）研究類型為隨機對照試驗（RCT）；3）干預(yù)措施為中藥復(fù)方+基礎(chǔ)治療vs基礎(chǔ)治療，療程不限；4）納入研究參照相同的標(biāo)準(zhǔn)評價結(jié)局指標(biāo)；排除標(biāo)準(zhǔn)：1）數(shù)據(jù)不全或無法獲得的文獻；2）同一研究者發(fā)表的內(nèi)容重復(fù)文獻；3）療程小于3個月的研究。

1.2 文獻檢索 以膜性腎病、膜性腎病綜合征、膜性腎小球腎炎、膜性腎小球病、Heymann腎炎為關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wangfang Data）、維普醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫（VIP）；以“Glomerulonephritis，Membra nous”、Membranous nephropathy、Membranous glomerulopathy、Membranous nephrotic syndrome、membra nous glomerulonephritis為關(guān)鍵詞檢索 PubMed、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫，文獻檢索時限均為建庫至2019年8月。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價 由2名研究者按照預(yù)先設(shè)計好的Execl表提取數(shù)據(jù)，例如研究者姓名、發(fā)表時間、例數(shù)、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等，如遇到分歧，2人討論后決定是否納入。文獻質(zhì)量評價參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)。從隨機化、盲法、失訪、發(fā)表偏倚等方面對納入研究進行質(zhì)量評價，做出“低偏倚風(fēng)險（low risk）”“不清楚（unclear risk）”“高偏倚風(fēng)險（high risk）”的判定。低風(fēng)險條目越多，偏倚風(fēng)險越低，研究質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%可信區(qū)間（CI）表示，二分類變量采用相對危險度（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。異質(zhì)性檢驗以P<0.10和I2>50%作為顯著性判斷標(biāo)準(zhǔn)，P>0.10和I2<50%時，提示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；反之，在排除臨床異質(zhì)性的情況下采用隨機效應(yīng)模型。此外，繪制倒漏斗圖，判斷研究結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 本研究共檢索出相關(guān)文獻27753篇，其中CNKI1711篇、CBM2493篇、Wanfang Data3182篇、VIP2218篇、PubMed8171篇、Embase 9 592篇、Cochrane 386篇。首先使用NoteExpress軟件和手工查重剔除文獻11 124篇，其次通過閱讀題目和摘要剔除文獻16 485篇，最后閱讀全文剔除文獻125篇，最終納入文獻13篇。見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入13個RCT研究[5-17]，共計1 022例MN患者，其中給予基礎(chǔ)治療的對照組有379例，給予中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療的有394例。MN病理分期Ⅰ～Ⅳ期均有。療程3～6個月不等。13個納入研究均報道試驗組與對照組患者在年齡、性別、病程及病理分期方面比較無統(tǒng)計學(xué)意義。具體納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入文獻質(zhì)量評價 納入的13項研究均提及隨機分組，但只有5項研究指出了具體的隨機方法[5，7-8，11，16]。納入研究均未報道分配隱藏和盲法的實施情況，而試驗組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用中藥復(fù)方干預(yù)可能會對結(jié)果造成影響，為高風(fēng)險。3篇研究報道了失訪和缺失數(shù)據(jù)，其他納入研究信息不全，難以判斷數(shù)據(jù)是否完整[7，11，13]。納入研究的質(zhì)量評價見圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價Fig.2 Evaluation of the quality of the included studies

2.4 納入研究中藥復(fù)方使用藥物分類及使用頻次 13首中藥方劑中使用中藥最少的是6味，最多的是18味。使用總頻次為148，其中使用頻率前6位的中藥分別是黃芪、茯苓、當(dāng)歸、山藥、白術(shù)和黨參。補虛藥和活血化瘀藥使用最多。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方治療MN主要以補脾益腎的方劑為主。見表2。

表2 藥物分類及使用頻次Fig.2 Evaluation of the quality of the included studies

2.5 中藥復(fù)方治療膜性腎病療效及安全性的Meta分析

2.5.1 臨床療效 11項研究報道了臨床療效[5-10，12-14，16-17]。納入研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.87，I2=0.00%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療治療MN的臨床療效優(yōu)于對照組[OR=3.62，95%CI（2.43，5.41），P<0.000 01]，見圖3。

圖3 臨床療效的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta analysis of clinical efficacy

2.5.2 中醫(yī)證候療效及證候積分 3項研究報道了中醫(yī)證候療效[11，13，16]。納入研究間的異質(zhì)性較大（P=0.007，I2=80%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療治療MN的中醫(yī)證候療效與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=9.42，95%CI（0.71，125.32），P=0.09]，見圖4。5項研究報道了中醫(yī)證候積分[7，9，10，14，15]。納入研究間的異質(zhì)性較?。≒=0.33，I2=13.00%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療MN的中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組[SMD=1.42，95%CI（1.17，1.68），P<0.000 01]，見圖5。

圖5 中醫(yī)證候積分Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta analysis of point on Chinese medicine symptom

2.5.3 24 h-upro 13項研究報道了24 h-upro[5-17]。納入研究間的異質(zhì)性較大（P<0.000 01，I2=87%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療降低24 h-upro水平方面優(yōu)于對照組[SMD=-1.09，95%CI（-1.53，-0.66），P<0.000 01]，見圖6。

圖6 24 h尿蛋白的Meta分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta analysis of efficacy on 24 h-upro

2.5.4 ALB 11 項研究報道了 ALB[5-8，10-16]。納入研究間的異質(zhì)性較大（P<0.000 01，I2=88%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療提高ALB水平方面優(yōu)于對照組 [SMD=1.08，95%CI（0.57，1.60），P<0.000 01]，見圖7。

圖7 ALB的Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of Meta analysis of efficacy on ALB

2.5.5 腎功能 7 項研究報道了 BUN[6-7，10，12，14，16-17]。納入研究間的異質(zhì)性較?。≒=0.08，I2=46%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療改善MN患者BUN水平方面與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.01，95%CI（-0.22，0.20），P=0.94]，見圖8；7 項研究報道了 Scr[6-7，10，12，14，16-17]。納入研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.86，I2=0.00%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療改善MN患者Scr水平方面與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.04，95%CI（-0.25，0.17），P=0.72]，見圖9。

圖8 腎功能指標(biāo)BUN的Meta分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta analysis of efficacy on BUN

圖9 腎功能指標(biāo)Scr的Meta分析森林圖Fig.9 Forest plot of Meta analysis of efficacy on Scr

2.5.6 血脂 3項研究報道了TC[10，14，16]。納入研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.37，I2=0.00%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療改善MN患者TC水平方面優(yōu)于對照組 [SMD=-0.35，95%CI（-0.67，-0.04），P=0.008]，見圖10；3項研究報道了TG[10，14，16]。納入研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.56，I2=0.00%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療改善MN患者TG水平方面優(yōu)于對照組[MD=-0.79，95%CI（-0.95，-0.63），P<0.000 01]，見圖11。

圖10 血脂TC的Meta分析森林圖Fig.10 Forest plot of Meta analysis of efficacy on TC

圖11 血脂TG的Meta分析森林圖Fig.11 Forest plot of Meta analysis of efficacy on TG

2.5.7 不良反應(yīng) 6 項研究報道了不良反應(yīng)[7-8，10，13-14，16]。納入研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.55，I2=0.00%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，中藥復(fù)方聯(lián)合基礎(chǔ)治療降低MN患者不良反應(yīng)方面與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.52，95%CI（0.17，1.63），P=0.26]，見圖12。

圖12 不良反應(yīng)的Meta分析森林圖Fig.12 Forest plot of Meta analysis of adverse reaction

2.6 發(fā)表偏倚 使用納入研究較多的臨床療效、24 h-upro數(shù)據(jù)繪制倒漏斗，判斷研究結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，倒漏斗圖中散點左右分布不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。

3 討論

MN是全球成人腎病綜合征的主要病理類型，根據(jù)其病變發(fā)展的程度分為Ⅰ、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ期。患者的性別、年齡、腎功能水平、尿IgG排泄量、尿β2-MG排泄量等均會影響MN預(yù)后[18]。臨床上約有1/3的患者可在發(fā)病后的15個月左右緩解，但是緩解后的患者會再次或多次復(fù)發(fā)。因此，對于腎功能正常，24 h-upro＜4 g的MN低危患者，專家推薦給予基礎(chǔ)治療，如使用ACE或ARB控制血壓、降低尿蛋白、限制鹽的攝入量、低蛋白飲食、使用他汀類藥物降低膽固醇、使用利尿劑消腫等。如果經(jīng)6個月基礎(chǔ)治療，持續(xù)24 h-upro＞4 g的MN患者，則推薦使用激素聯(lián)合免疫抑制劑[2]。遺憾的是約30%患者對免疫抑制治療無效，往往會進展為終末期腎功能衰竭（ESRD）[19]。

近年來越來越多的臨床研究顯示，中藥治療MN療效顯著，例如劉穎等[20]研究顯示，中醫(yī)辨證治療低中危膜性腎病的總緩解率顯著高于西醫(yī)基礎(chǔ)治療（86.7%vs 50.00%）。但有關(guān)其臨床研究十分雜亂，僅干預(yù)措施就有中藥復(fù)方vs基礎(chǔ)治療、中藥復(fù)方vs激素治療、中藥復(fù)方+激素治療vs激素治療、中藥復(fù)方+基礎(chǔ)治療+激素治療+免疫抑制劑vs基礎(chǔ)治療+激素治療+免疫抑制劑等多種，缺乏系統(tǒng)的評價。

以往臨床研究顯示中藥復(fù)方治療MN效果顯著，不良反應(yīng)少。而本研究進行Meta分析發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方確實可提高臨床療效，改善中醫(yī)證候積分，降低24 h-upro水平，提高ALB水平，降低血脂（TC和TG）水平，但在提高中醫(yī)證候療效、改善腎功能（BUN和Scr）和減少不良反應(yīng)方面的作用不明顯，這與一部分臨床研究結(jié)果不相符。究其原因，一方面可能是因為報道該指標(biāo)的研究較少，另一方面可能是該指標(biāo)陰性結(jié)果發(fā)表困難。

對13項納入研究中的中藥復(fù)方組成進行分析，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方全部都使用了中藥黃芪。《珍珠囊》言：“黃芪甘溫純陽，其用有五：補諸虛不足，一也；益元氣，二也……為瘡家圣藥，五也”。黃芪乃補氣之圣藥，不僅可以益氣補腎，還可以活血補血，利水消腫?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實，黃芪可以顯著降低患者蛋白尿，提高患者ALB水平[21]。除黃芪外，茯苓、山藥、當(dāng)歸、黨參和白術(shù)使用也較頻繁。以上6味中藥皆為補藥，茯苓健脾除濕，山藥平補脾腎，當(dāng)歸補血活血，黨參補中益氣，白術(shù)益氣健脾，這也符合MN以脾腎虧虛為本的病機特點。脾為后天之本，脾虛水液運行失常，腎虛化氣行水失司，水濕內(nèi)停，發(fā)為水腫。脾腎兩虛，易感外邪，日久化熱、生痰，阻塞脈絡(luò)，形成瘀血，濕熱瘀血痼結(jié)，致使病情遷延難愈[22]。諸藥與黃芪合用，補脾健運消水腫，補腎固精止尿濁，補血活血化瘀滯。

本研究所納入的研究樣本量較小，僅有少部分研究指出了具體的隨機方法，納入研究在分配隱藏、盲法實施方面未說明。此外，24 h-upro水平、MN病理分期及治療療程，這些都可能使得Meta分析結(jié)果發(fā)生偏倚。所以需要更多大樣本的雙盲隨機對照試驗證據(jù)來支持、驗證中藥復(fù)方治療MN的有效性及安全性。