王秋明，周強(qiáng)，胡晶，丁洋，張聲生

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院消化科，北京 100010；2.北京市中醫(yī)研究所循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100010）

目前中國幽門螺桿菌（Hp）感染率高，威脅著人民健康，而國際上公認(rèn)的四聯(lián)療法存在耐藥及不良反應(yīng)，中成藥荊花胃康膠丸臨床及實驗研究均證實有很強(qiáng)的抗菌作用，雙歧桿菌同樣在多項研究中顯示出了很好的抑菌作用，本研究采用回顧性分析，研究荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌治療Hp的療效及安全性，為臨床治療Hp提供一個新的思路及方法。

Hp是一種革蘭陰性和微需氧菌，是1983年由澳大利亞科學(xué)家沃倫和馬歇爾從慢性胃炎患者的胃黏膜中分離出來。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全球超過一半的人群患Hp感染，中國自然人群總感染率為56.22%[1-2]。目前研究表明，Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤、不明原因貧血等疾病密切相關(guān)，是公認(rèn)的I類致癌因子[3]。

2017年《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識》指出Hp感染是一種感染性疾病，不管有無癥狀和并發(fā)癥建議根除治療。目前根除治療主要采用含鉍劑四聯(lián)療法，但是凸顯的問題在于抗生素的耐藥性，以及不良反應(yīng)大導(dǎo)致依從性差，是Hp根除失敗的主要原因[4-5]。多項研究顯示[6-8]，中成藥荊花胃康膠丸、雙歧桿菌與四聯(lián)藥物聯(lián)用治療Hp有一定的療效。但是荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌中西醫(yī)結(jié)合治療Hp的研究很少，因此，本研究通過對門診病歷總結(jié)分析，探討荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌中西醫(yī)結(jié)合治療Hp的臨床療效，報道如下。

1 病例資料

本研究對象選取2019年1月—2020年12月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院消化中心門診病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡為18～80歲，經(jīng)13C或14C尿素呼氣試驗法或胃鏡病理明確診斷Hp感染，且根據(jù)2017年《脾胃濕熱證中醫(yī)診療專家共識意見》[9]，中醫(yī)辨證為脾胃濕熱證的病例。主癥為脘腹脹悶、食少納呆、便溏不爽。次癥為肢體困重、身熱不揚(yáng)、口渴少飲、惡心欲嘔。舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈濡數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）治療前4周內(nèi)曾用過抗生素、鉍劑、H2受體阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑和非甾體抗炎藥。2）既往曾接受Hp根除治療大于或等于3次。3）目前處于妊娠、備孕或哺乳期的婦女。4）具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液或患有影響其生存的嚴(yán)重疾病者。本研究所需的主要病歷記錄完整，完成2周治療并停藥1個月以上復(fù)查Hp，并接受電話隨訪臨床癥狀及復(fù)查Hp轉(zhuǎn)陰情況。

2 方法

2.1 研究方法 對符合納入標(biāo)準(zhǔn)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)治療方法分為3組，分別為A組：標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)組（雷貝拉唑鈉腸溶片20 mg/奧美拉唑腸溶片20 mg每日2次+枸櫞酸鉍鉀0.6 g每日2次+阿莫西林1 g每日2次/阿莫西林克拉維酸鉀0.75 g每日3次+克拉霉素0.5 g每日2次/左氧氟沙星片0.5 g每日1次）；B組：荊花胃康膠丸（2粒每日3次）+標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)組；C組：荊花胃康膠丸（2粒每日3次）+雙歧桿菌膠囊（0.84 g每日2次）組。對3組病例的性別、年齡等進(jìn)行對比分析。

2.2 結(jié)局指標(biāo) 對3組的Hp轉(zhuǎn)陰率、治療前中醫(yī)單項臨床癥狀頻率與頻次，治療后中醫(yī)臨床療效評價、不良反應(yīng)等方面進(jìn)行統(tǒng)計分析。Hp根除率=Hp轉(zhuǎn)陰患者例數(shù)/組內(nèi)總例數(shù)×100%。對于臨床癥狀的量化評判，參考《脾胃病癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)專家共識意見》[10]中的癥狀描述進(jìn)行評分，按無癥狀、輕度、中度、重度分別記為0、1、2、3分。證候療效指患者所有單項癥狀的積分總和，分為主癥和次癥兩個部分。主癥指患者胃脘部的不適，包括上腹脹和上腹痛兩個方面；次癥指身體其他方面的不適，包括口臭、困倦、大便黏滯、納差等。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]中確定的中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)，即綜合療效指數(shù)。見表1。

綜合療效指數(shù)（尼莫地平法）=[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 對文中所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行描述，組間比較采用單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計分析；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般資料 共納入患者115例，其中男55例，女60例，年齡（40.6±12.3）歲。根據(jù)治療方法分成3組，A組男12例，女23例，共35例，平均年齡（41.0±12.0）歲；B組男 23例，女 19例，共 42例，平均年齡（37.8±10.5）歲；C 組男 18例，女 20例，共38例，平均年齡（43.3±13.9）歲。3組患者性別、年齡方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 中醫(yī)單項癥狀頻次與頻率 3組患者治療前中醫(yī)單項癥狀，依次為上腹脹、上腹痛、口臭。見表2。

表2 3組病例單項癥狀頻次與頻率Tab.2 The frequency of patients’clinical symptoms among three groups

3.3 治療后中醫(yī)證候療效評價比較 不同治療方法后，中醫(yī)癥狀療效評價：A組總有效率達(dá)60%，B組總有效率達(dá)73.81%，C組總有效率達(dá)86.84%，3組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。B組與A組、C組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。C組與A組相比有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.017）。見表3。

表3 3組病例中醫(yī)證候療效比較Tab.3 Comparison of the therapeutic effect among three groups after treatment例（%）

3.4 Hp根除率比較 不同方法治療后，A組根除率80.00%，B組根除率92.86%，C組根除率68.42%，3組病例Hp根除率比較，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組之間比較顯示，A組與B組、C組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。B組與C組相比有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。見表4。

表4 3組病例Hp根除率Tab.4 The eradication rate of Hp infection among three groups例

3.5 不良反應(yīng)比較 不同方法治療后，A組不良反應(yīng)7例，發(fā)生率為20%；B組不良反應(yīng)8例，發(fā)生率為19.05%；C組無不良反應(yīng)病例。提示荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌組不良反應(yīng)優(yōu)于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表5。

表5 3組病例不良反應(yīng)率Tab.5 The rate of adverse reactions among three groups例

4 討論

目前Hp感染率逐年上升，但不同根除方法治療效果不同，提升根除率降低不良反應(yīng)是根本目標(biāo)。目前治療Hp感染有兩個途徑[12]：1）抗生素直接殺滅作用。2）非抗生素藥物的作用，主要是指中藥、益生菌、黏膜保護(hù)劑等非抗生素類藥物在Hp感染相關(guān)疾病治療中的合理應(yīng)用。含抗生素方案，如四聯(lián)方案及衍生出的其他方案，如四聯(lián)加荊花胃康膠丸、三聯(lián)加益生菌等，耐藥率和不良反應(yīng)高導(dǎo)致依從性差，根除效果不滿意[13-14]。第2種非抗生素方案具有較好的應(yīng)用前景，中藥荊花胃康膠丸、雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊均具有一定的抗Hp作用。多項研究顯示[15-16]，荊花胃康膠丸的主要成分土荊芥和水團(tuán)花有很強(qiáng)的抑菌、抗病毒等作用。雙歧四聯(lián)活菌、復(fù)方嗜酸乳桿菌能夠抑制Hp繼續(xù)繁殖，減少毒素釋放量，還能改善胃腸蠕動，減少毒素吸收[17]。本研究病例回顧性分析，研究Hp感染兼有脾胃濕熱證病例在不同治療方法下，觀察中醫(yī)單項癥狀頻次與頻率、中醫(yī)癥候療效評價、根除率及不良反應(yīng)等情況。

本研究結(jié)果顯示，Hp感染病例臨床主要中醫(yī)癥狀為上腹脹、上腹痛、口臭等，B組與A組、C組相比無統(tǒng)計學(xué)意義，而C組與A組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對中醫(yī)癥狀的改善優(yōu)于西藥四聯(lián)療法，可能是中藥荊花胃康膠丸改善脾胃濕熱癥狀效果顯著。Hp根除率方面，A組與B組、C組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，B組與C組比較差異明顯，有統(tǒng)計學(xué)意義。提示荊花胃康膠丸聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案、荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊方案與標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)比較療效相當(dāng)。荊花胃康膠丸聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案根除率明顯優(yōu)于荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊方案，根除率也高于四聯(lián)方案，但差異不明顯。不良反應(yīng)方面，A組與B組比較差異不明顯。而C組與A組、B組相比均有統(tǒng)計學(xué)差異。提示荊花胃康膠丸聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案與四聯(lián)方案比較，均有一定的不良反應(yīng)，而荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊方案無不良反應(yīng)發(fā)生，優(yōu)于另外兩種方案。荊花胃康膠丸聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案展現(xiàn)出了較好的根除效果，但存在一定的不良反應(yīng)，與文獻(xiàn)報道一致[18]。然而荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊方案的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，幾乎沒有明顯的不良反應(yīng)，Hp根除率可達(dá)70%以上。

荊花胃康膠丸已證實體內(nèi)、體外有很好的抑菌作用[13，15]。土荊芥和水團(tuán)花為荊花胃康膠丸的主要成分，《全國中草藥匯編》中記載，土荊芥性微溫，味辛、苦，歸于脾經(jīng)，具有祛風(fēng)除濕，殺蟲止癢的作用；《中華本草》中記載，水團(tuán)花性涼，味苦、澀，歸于肝、脾、大腸經(jīng)，具有清熱祛濕、止血斂瘡、散瘀止痛的作用，兩藥配伍具有理氣散寒，清熱化瘀的功效。早有學(xué)者提出了以菌治菌的理念，但是作用機(jī)制尚不明確，可能是：1）抗菌物質(zhì)的產(chǎn)生：乳酸桿菌和雙歧桿菌產(chǎn)生乳酸和乙酸以及過氧化氫以抑制Hp，乳酸桿菌可產(chǎn)生細(xì)菌素直接抑制Hp。雙歧桿菌和腸球菌可通過產(chǎn)生熱穩(wěn)定蛋白化合物來抑制Hp的活力[19-20]。2）抑制病原菌黏附到腸壁，與其競爭表皮上的受體，促進(jìn)病原體排出體外。3）嗜酸乳桿菌通過多種通路抑制炎癥反應(yīng)、刺激黏蛋白分泌，從而抑制Hp定植。4）乳酸桿菌誘導(dǎo)的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）分泌和黏膜免疫功能增強(qiáng)，降低特異性抗幽門螺桿菌免疫球蛋白G（IgG）抗體[20]。研究顯示，輔助使用益生菌可改善Hp根除效果，僅使用單菌株益生菌的三聯(lián)方案療效明顯低于于多菌株與三聯(lián)方案結(jié)合使用時的效果，且部分研究表明，單菌株往往表現(xiàn)為無效。另有研究表明使用益生菌作為單一療法已證明可以減少細(xì)菌負(fù)荷，但對根除Hp沒有效果。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，屬于益生菌，主要成分有長型雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌和糞腸球菌。本研究顯示，荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊方案具有一定的抗Hp作用，且不良反應(yīng)少，為臨床治療Hp感染提供了一種新的途徑。

由于本研究為回顧性分析，難以采用盲法、遵循隨機(jī)原則，無法預(yù)先干預(yù)研究結(jié)果，難免存在偏倚。采取擴(kuò)大病例收集，嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，減少干擾因素，以獲得更全面、更準(zhǔn)確的結(jié)果。

5 小結(jié)

本研究顯示荊花胃康膠丸聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案治療Hp感染具有較高的根除率，但存在一定的不良反應(yīng)。而荊花胃康膠丸聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊方案展現(xiàn)出一定的抗Hp作用，不僅改善患者脾胃濕熱證候，且不良反應(yīng)少。該方案可作為臨床治療Hp感染的非抗生素療法很好的補(bǔ)充，但藥物具體作用機(jī)制需進(jìn)一步深入探究。