王德平 孫毓晗 王信 欒雙宇 郭長秀

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院1內(nèi)分泌代謝科，2耳鼻喉頭頸外科（黑龍江牡丹江157011）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID?19）是由新型冠狀病毒（2019 novel corona?virus，2019?nCoV）傳染引起的呼吸道傳染病，主要通過呼吸道飛沫和密切接觸傳播，且人群對2019?nCoV 普遍易感［1］。據(jù)報道，COVID?19 中糖尿病（diabetes mellitus，DM）患病率為10.1%～20%，危重組中患病率為22.2%［2-3］。有研究顯示DM 合并COVID?19患者使得病情加重［4-5］，其病死率為7.3%，遠(yuǎn)高于平均組病死率2.3%。GUO等［6］對MuLBSTA評分系統(tǒng)在病毒性肺炎預(yù)后預(yù)測價值的研究中發(fā)現(xiàn)，合并DM 與非DM 患者最終病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.902）。因此，本實驗探討了DM合并COVID?19 患者的臨床特征、治療效果及預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2020年2月17日至5月15日于牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院新冠肺炎重癥救治中心收治的COVID?19 重型及危重型患者45 例，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中DM 患者10例，非DM組35例，俄羅斯境外輸入36例，年齡28～81歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合COVID?19重型及危重型的診斷，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第八版）》［7］。重型（符合下列任何一條）：出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30 次/min；靜息狀態(tài)下，指血氧飽和度≤93%；動脈分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg。危重型（符合下列任何一條）：出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克、或合并其他器官功能衰竭需ICU 監(jiān)護(hù)治療。（2）符合DM 的診斷，其診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017年中國糖尿病防治指南［8］：DM 的癥狀加隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或OGTT 2 h ≥11.1 mmol/L；DM 的癥狀指多尿、煩渴多飲和難以解釋的體質(zhì)量減輕。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18 周歲；孕婦或哺乳期的女性；既往有嚴(yán)重心、肺疾病，嚴(yán)重肝、腎功能不全等疾病史。

1.2 研究方法將COVID?19 重型、危重型的患者分成DM 組和非DM 組，所有患者均進(jìn)行常規(guī)抗病毒及對癥治療，DM 組患者進(jìn)行積極降糖治療使得血糖達(dá)標(biāo)。比較兩組患者臨床特點、治療效果及預(yù)后的差異。

1.3 觀察指標(biāo)1.3.1 入院首日中醫(yī)癥候積分中醫(yī)證候積分主要包括發(fā)熱、乏力、咳嗽、咽干咽痛、胸悶等癥狀，按無（1 分）、輕（2 分）、中（3 分）、重（4 分）計分。

1.3.2 住院期間病情嚴(yán)重程度及肺部CT 病灶范圍比較兩組患者住院期間淋巴細(xì)胞（lympho?cyte，LYM）計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）：動脈血氧分壓/吸入氧濃度（PaO2/FiO2）、肺部CT 病灶范圍、序貫性器官功能 衰 竭 評 估（sequential organ failure assessment，SOFA）評分、需要機(jī)械通氣輔助治療比率、應(yīng)用抗生素比率的差異。其中上述指標(biāo)均選取住院期間最嚴(yán)重時進(jìn)行比較；肺部CT 病灶范圍：1 級指肺部受累＜10%，2級指肺部受累10%～25%，3級指肺受累25%～50%，4 級指肺受累＞50%。

1.3.3 治療效果比較兩組患者COVID?19 危重、重型轉(zhuǎn)為普通型的時間、發(fā)熱時間、臨床癥狀緩解時間、連續(xù)兩次2019?nCoV 核酸轉(zhuǎn)陰的時間、住院時間、病死率差異。比較兩組患者出院時肺部CT病灶范圍、PaO2/FiO2、LYM、CRP、PCT 的差異。

1.3.4 預(yù)后比較兩組患者出院隔離2 周后2019?nCoV 復(fù)陽率的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件，其中計量資料以（）表示，組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采取χ2檢驗或Fisher確切概率法。其中，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入院首日中醫(yī)癥候積分比較對COVID?19 患者入院時中醫(yī)癥候積分進(jìn)行評價發(fā)現(xiàn)，DM 組發(fā)熱、乏力、喘憋癥狀積分較非DM 組高（P＜0.05），但咳嗽、咽干、咽痛、厭食及腹瀉癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組主要中醫(yī)癥候積分比較Tab.1 Comparison of the scores of the two major chinese medicine syndrome scores ±s，分

表1 兩組主要中醫(yī)癥候積分比較Tab.1 Comparison of the scores of the two major chinese medicine syndrome scores ±s，分

組別非糖尿病組糖尿病組t 值P 值例數(shù)33 10發(fā)熱2.42±0.52 3.12±0.61 2.323＜0.05乏力2.56±0.52 3.16±0.62 2.514＜0.05咳嗽2.32±0.42 2.22±0.39 0.728＞0.05喘憋2.96±0.42 3.56±0.38 2.714＜0.05咽干咽痛1.56±0.22 1.62±0.24 0.762＞0.05厭食2.56±0.32 2.61±0.31 0.921＞0.05腹瀉1.52±0.12 1.51±0.11 0.678＞0.05

2.2 兩組患者住院期間病情嚴(yán)重程度指標(biāo)比較COVID?19 合并DM 組患者CRP、PCT、SOFA 評分、應(yīng)用抗生素比率、機(jī)械輔助通氣的比率均較非DM組患者高（P＜0.05）；LYM、PaO2/FiO2較非DM 組低（P＜0.05）。見表2。

表2 住院期間2 組患者病情嚴(yán)重程度的比較Tab.2 Comparison of the severity of illness between the 2 groups during hospitalization ±s

表2 住院期間2 組患者病情嚴(yán)重程度的比較Tab.2 Comparison of the severity of illness between the 2 groups during hospitalization ±s

組別非糖尿病組糖尿病組t/χ2值P 值例數(shù)35 10 LYM 計數(shù)（×109/L）1.01±0.23 0.76±0.21 2.022＜0.05 CRP（mg/L）52.19±26.12 88.19±42.12 2.045＜0.05 PCT（ng/mL）3.21±0.87 12.42±2.43 2.765＜0.05 PaO2/FiO2（mmHg）278.28±42.8 178.16±36.8 2.812＜0.05應(yīng)用抗生素比率［例（%）］10（28.57）7（70.00）5.679＜0.05 SOFA 評分（分）2.41±0.62 9.20±3.12 2.731＜0.05機(jī)械輔助通氣比率［例（%）］4（11.42）5（50.00）7.232＜0.05

2.3 兩組患者住院期間肺部CT 病灶范圍比較住院期間每3～7 d 給予患者行肺部CT 檢查，選取病變范圍最大時進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)DM 組患者肺部CT 病灶范圍較非DM 組大（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者住院期間肺部CT 病變范圍分級Tab.3 Classification of lung CT lesions during hospitalization in both groups 例（%）

2.4 兩組患者治療效果的比較DM 組患者COV?ID?19 危重、重型轉(zhuǎn)為普通型的時間、發(fā)熱時間、臨床癥狀緩解時間、住院時間明顯長于非DM 組（P＜0.05）；但是2019?nCoV 核酸轉(zhuǎn)陰時間、病死率兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療效果的比較Tab.4 Comparison of the treatment effect of the two groups of patients ±s，d

表4 兩組患者治療效果的比較Tab.4 Comparison of the treatment effect of the two groups of patients ±s，d

組別非糖尿病組糖尿病組t/χ2值P 值例數(shù)35 10轉(zhuǎn)普通型時間8.28±3.21 12.43±9.21 2.424＜0.05發(fā)熱時間5.15±1.58 7.48±2.21 2.322＜0.05臨床癥狀緩解時間5.65±1.64 8.62±2.34 2.512＜0.05核酸轉(zhuǎn)陰時間13.28±7.21 13.75±8.21 0.852＞0.05住院時間16.75±6.21 20.15±11.21 2.452＜0.05病死率［例（%）］1（2.86）0（0）＜0.01＞0.05

2.5 兩組患者出院時一般情況及出院2 周后2019?nCoV 復(fù)陽比例比較COVID?19 的患者無論DM組還是非DM 組肺部CT 病變范圍都明顯減少，出院時病變范圍已經(jīng)完全轉(zhuǎn)歸成1- 2 級，但是DM患者較非DM 組患者出院時的肺部CT 病變范圍大（P＜0.05）；但兩組患者LYM、CRP、PCT、PaO2/FiO2比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；出院2 周后，對患者進(jìn)行2019?nCoV 核酸鼻咽拭子檢測，發(fā)現(xiàn)兩組患者2019?nCoV 核酸復(fù)陽率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組患者出院時一般情況及2019?nCoV 核酸復(fù)陽率差異Tab.5 The general condition of the two groups of patients at the time of discharge and the difference of 2019?nCoV nucleic acid re?positive rate ±s

表5 兩組患者出院時一般情況及2019?nCoV 核酸復(fù)陽率差異Tab.5 The general condition of the two groups of patients at the time of discharge and the difference of 2019?nCoV nucleic acid re?positive rate ±s

組別非糖尿病組糖尿病組t/χ2值P 值例數(shù)35 10肺部CT 病灶范圍1 級［例（%）］32（91.42）6（60.00）5.84＜0.05 2 級［例（%）］3（8.58）4（40.00）LYM（×109/L）1.22±0.32 1.27±0.48 0.852＞0.05 CRP（mg/L）12.23±1.23 13.21±0.98 1.302＞0.05 PCT（ng/mL）0.12±0.05 0.13±0.06 1.685＞0.05 PaO2/FiO2（mmHg）378.45±52.21 370.91±59.34 1.425＞0.05核酸復(fù)陽率［例（%）］5（14.29）1（10.00）＜0.01＞0.05

3 討論

DM 患者氣道分泌的糖蛋白增加，氣道黏液糖蛋白濃度升高并促進(jìn)氣道病原體生長，加重肺部感染?，F(xiàn)有資料表明DM 是COVID?19 患者發(fā)展成重型、危重型的危險因素［4］。DM 合并COVID?19的患者，在疫情期間其血糖更易出現(xiàn)波動［9］。

研究顯示，2019?nCoV 是通過表面蛋白與人呼吸道和肺組織的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體結(jié)合，進(jìn)入人體細(xì)胞引起一系列呼吸道反應(yīng)［1］。然而DM患者ACE2的表達(dá)量高于正常組，這是DM 患者易感COVID?19的重要因素［10］。另外，部分DM 患者存在心血管疾病，ACE2 代償性增高，使得血管舒張，在感染情況下，作為2019?nCoV 的受體可能導(dǎo)致病毒更易感染到組織器官中，同時由于血管的代償性舒張，促使炎性因子釋放到組織中，造成二次免疫炎性損傷，這是COVID?19合并DM后病情容易加重的原因之一［10-11］。DM 患者常存在免疫細(xì)胞減少、NKT 細(xì)胞活性下降等免疫功能異常［12-13］，容易受到病毒感染。但目前報道顯示無論是否是重癥患者，COVID?19 合并DM 患者比例與同年齡段非合并DM 人群接近［14］。

既往研究發(fā)現(xiàn)，除人呼吸道和肺組織外，ACE2受體在胰腺內(nèi)分泌組織中同樣有表達(dá)，SARS 病毒感染期間可能通過結(jié)合該功能性受體侵入并破壞胰島β 細(xì)胞，加速DM 進(jìn)展［13，15］。而2019?nCoV 的表面蛋白與細(xì)胞ACE2 受體的親和力約是SARS病毒的10 ～ 20 倍［16］。因此，推測2019?nCoV 通過與胰腺ACE2 受體結(jié)合攻擊胰島β 細(xì)胞，導(dǎo)致血糖增高［13］。

本研究發(fā)現(xiàn)DM 組乏力、發(fā)熱及喘憋的癥狀較非DM 組嚴(yán)重，而其他中醫(yī)癥候評分比較兩組無差異。其后分析發(fā)現(xiàn)DM 組較非DM 組患者的LYM、PaO2/FiO2更低，炎癥因子CRP、PCT 水平及SOFA 評分更高，肺部CT 病變范圍更大，需要機(jī)械輔助通氣的比率更高，說明COVID?19 患者如果合并DM 其病情將會更加嚴(yán)重［4］。另外，發(fā)現(xiàn)DM 組較非DM 組患者應(yīng)用抗生素的比率更高，說明DM組患者更容易合并有細(xì)菌感染。

本文比較了兩組患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)DM 組較非DM 組COVID?19 重型、危重型轉(zhuǎn)成普通型時間、發(fā)熱時間、臨床癥狀緩解時間、住院時間更長，出院時的肺部CT 病灶范圍稍大以外，兩組患者在2019?nCoV 核酸轉(zhuǎn)陰時間、出院時氧合指數(shù)、炎癥因子水平、淋巴細(xì)胞計數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，甚至在病死率、2019?nCoV 核酸復(fù)陽率上也無差異。說明COVID?19 合并糖尿病的患者雖然病情重，但只要積極控制血糖，其病情一樣可以得到很好控制。由于COVID?19 合并DM 患者入院時肺部病變嚴(yán)重［5］及住院期間更容易合并細(xì)菌感染，故導(dǎo)致其病情更重。雖然DM 組患者在出院時肺部CT 提示病灶范圍較非DM 組稍大，但由于兩組患者出院時淋巴細(xì)胞計數(shù)、臨床表現(xiàn)、氧合指數(shù)及炎癥指標(biāo)比較均無明顯差異，故筆者推測這種差異是因為DM 組患者的肺部病情重，炎癥吸收需要更長的時間，長時間隨訪兩組患者肺部CT 的病變范圍很有可能變得一樣。由于疫情的影響，故長時間的隨訪暫時不能實現(xiàn)。

綜上所述，COVID?19 的患者如果合并有DM會加重病情，延長總體住院時間，但是通過積極有效控制血糖，可以改善COVID?19 的預(yù)后，降低病死率［17］，本研究入組的樣本量較少，容易出現(xiàn)偏差。