馬如蘭 冶海霞 賈瑞 龔美軍 張昀 李康

棕色瘤，又稱破骨細胞瘤，是繼發(fā)于甲狀旁腺功能亢進癥的一種極其罕見的局灶性骨病。該病多由于甲狀旁腺功能亢進持續(xù)分泌甲狀旁腺激素，促使破骨細胞數(shù)量增加、活性增強，導致局部骨組織溶解吸收，代之以纖維組織增生。嚴重時，可有骨囊性改變，常伴出血，當含鐵血黃素聚集于變性的纖維組織時，可表現(xiàn)為紅棕色，故稱為棕色瘤。實驗室檢查通常表現(xiàn)為：甲狀旁腺激素和堿性磷酸酶升高、高血鈣和低血磷。甲狀旁腺功能亢進時可導致全身多發(fā)骨破壞，并引起全身癥狀。當這種副癌綜合征表現(xiàn)突出時，可掩蓋其原發(fā)病因，骨骼病變很可能被誤診為骨轉(zhuǎn)移瘤[1-2]。臨床上，對于骨轉(zhuǎn)移瘤和棕色瘤的治療手段有很大的不同。因此，正確的診斷對棕色瘤的治療顯得尤為重要。

2020 年 10 月 16 日，我院收治 1 例棕色瘤誤診為骨巨細胞瘤患者，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，男，46 歲，因“左下肢脹痛 2 個月”為主訴入院。1 個月前運動后自覺左側(cè)小腿持續(xù)脹痛無法緩解，就診于當?shù)蒯t(yī)院，行全身骨顯像，顯示：核素分布不均勻，顱骨、左側(cè)肱骨近端、多個椎體、肋骨及骨盆多處、雙側(cè)股骨、左側(cè)脛骨核素異常濃聚，提示全身多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移( 圖 1 ) 來我院就診。入院查體：左下肢小腿可觸及一雞蛋大小腫塊，質(zhì)硬、壓痛陽性、邊界不清、活動度差，局部皮溫不高。輔助檢查：血常規(guī)、血沉、C 反應蛋白正常，血鈣 3.02 mmol / L，血磷 0.61 mmol / L，堿性磷酸酶1121 U / L。左下肢小腿 MR 平掃：左側(cè)脛骨中上段多發(fā)溶骨性破壞、呈常 T1、長 T2信號影，考慮轉(zhuǎn)移瘤 ( 圖 2 )。

圖1 全身骨顯像 Fig.1 Whole body scan圖2 左下肢小腿 MR 平掃 a、b：雙下肢小腿水平面圖；c：左下肢小腿矢狀面圖；d：雙下肢小腿冠狀面圖Fig.2 MRI of the left lower limb a - b: MRI of both lower limbs; c: Sagittal view of the left lower limb; d: Coronal view of both lower limbs

Ⅰ 期行“左脛骨病灶活檢術(shù)”，術(shù)后病理結(jié)果提示：左脛骨骨巨細胞瘤 ( 圖 3a )。進一步完善相關(guān)化驗及檢查，排除手術(shù)禁忌證后，Ⅱ 期行“左脛骨骨巨細胞瘤刮除滅活 + 骨水泥填充 + 內(nèi)固定術(shù)”，術(shù)中見瘤體呈紅白色無定形魚肉樣組織，質(zhì)軟、血供豐富，術(shù)后瘤體組織送病理活檢。病理科建議完善甲狀旁腺激素相關(guān)檢測并請醫(yī)學影像科會診。影像科會診意見：甲狀旁腺功能亢進棕色瘤？可排除骨巨細胞瘤，建議請內(nèi)分泌科會診。內(nèi)分泌科會診意見：甲狀旁腺功能亢進癥？甲狀旁腺激素測定結(jié)果：1342.0 pg / ml。術(shù)后病理檢查結(jié)果：“左脛骨” 骨組織內(nèi)纖維及多核細胞增生伴出血及含鐵血黃素沉積，局部血管擴張充血，片內(nèi)形態(tài)結(jié)合臨床血清甲狀旁腺激素升高及影像學提示甲狀旁腺功能亢進的棕色瘤 ( 圖 3b )。

血電解質(zhì)檢測：血鈣 3.34 mmol / L，血磷 0.59 mmol /L；血清維生素 D3 定量測定：4.2 ng / ml；骨代謝五項：甲狀旁腺激素 1084.0 pg / ml，N-端骨鈣素 245.8 mg / ml，25-羥基維生素總 D 34.4 ng / ml，β 特殊膠原降解產(chǎn)物4245.0 pg / ml，總 Ⅰ 型前膠原氨基端肽 1186.0 ng / ml。泌尿系彩超：左腎結(jié)石。胸部、全腹及盆腔 CT 平掃顯示：( 1 ) 雙側(cè)肋骨、胸骨、胸椎椎體及附件多處骨質(zhì)破壞，雙側(cè)髂骨、坐骨及股骨骨質(zhì)破壞，結(jié)合臨床病史，考慮甲狀旁腺亢進癥合并多發(fā)棕色瘤；( 2 ) 甲狀腺右葉類圓形低密度影，考慮甲狀腺腫瘤；( 3 ) 左腎結(jié)石 ( 圖 4a～d )。雙手、雙足正、斜位 X 線片顯示：( 1 ) 雙手骨質(zhì)疏松，左側(cè)尺骨、橈骨近端局限性密度減低區(qū)；( 2 ) 雙足骨質(zhì)疏松，左側(cè)第 3 跖骨骨質(zhì)密度減低并膨脹性改變 ( 圖 4e～h )。99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像：甲狀腺右葉后方結(jié)節(jié)灶，伴核素攝取增高，考慮系功能亢進旁腺組織可能。

結(jié)合患者病史、輔助檢查及左脛骨病灶術(shù)后病理結(jié)果，甲旁亢棕色瘤診斷成立。2020 年 11 月行“頸部右下甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)”，術(shù)中見一直徑約 2.5 cm 腫大甲狀旁腺， 呈灰紅色、質(zhì)韌；術(shù)中冰凍病理檢查及術(shù)后病理檢查結(jié)果證實：“右下”甲狀旁腺腺瘤 ( 圖 3c )。術(shù)后血鈣 2.19 mmol / L，血磷 0.49 mmol / L，甲狀旁腺激素1.2 pg / ml。術(shù)后 3 個月隨訪，患者骨痛癥狀較前明顯緩解，復查血鈣及血磷未見異常。

圖3 a：“左脛骨”病灶活檢病理結(jié)果提示骨巨細胞瘤 ( HE×100 )；b：“左脛骨”病灶切除術(shù)后病理結(jié)果提示甲狀旁腺功能亢進的棕色瘤 ( HE×100 )；c：甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)后病理結(jié)果提示甲狀旁腺腺瘤 ( HE×100 )圖4 影像學檢查 a～d：胸部、全腹及盆腔 CT 平掃；e～h：雙手、雙足正位 X 線片F(xiàn)ig.3 Pathological images a: HE staining revealed giant cell tumor of the left tibia ( HE × 100 ); b: HE staining revealed brown tumor of the left tibia caused by hyperparathyroidism ( HE × 100 ); c: HE staining revealed parathyroid adenoma ( HE × 100 )Fig.4 Imaging examination a - d: CT views of the chest, abdomen and pelvis; e - h: X-ray images of both hands and feet

討 論

棕色瘤是原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的典型骨損害之一，其特點為骨膜下骨吸收、骨質(zhì)減少和棕色瘤[3-4]。據(jù)報道，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥中棕色瘤的發(fā)生率為 3%，而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥中棕色瘤的發(fā)生率為 2%[5]。較為常見的受累部位為面部骨骼，骨盆，肋骨和四肢骨骼[6-8]。棕色瘤的臨床表現(xiàn)主要有骨痛、骨畸形、病理性骨折等[9]。其影像學表現(xiàn)為全身性骨質(zhì)疏松、骨膜下骨皮質(zhì)吸收、骨囊性改變、病理性骨折、骨質(zhì)硬化等。其中，骨囊性改變可表現(xiàn)為骨骼內(nèi)形成大小不一、單發(fā)或多發(fā)的囊性改變，可有明顯骨缺損，有時可有膨脹性改變。病灶呈多房性改變時，在影像學上很難與骨巨細胞瘤相鑒別，尤其在血生化檢查結(jié)果不典型時，極易誤診漏診。棕色瘤的組織病理學通常表現(xiàn)為瘤體內(nèi)含有典型的多核破骨細胞即骨巨細胞、梭形基質(zhì)細胞以及含鐵血黃素顆粒，同時伴有纖維組織增生變性，其在組織學上也類似于其它巨細胞病變，例如骨巨細胞瘤，動脈瘤性骨囊腫和修復性巨細胞肉芽腫[10]。骨巨細胞瘤是一種常見的交界性腫瘤，好發(fā)于年輕女性，病理學主要表現(xiàn)為成片的卵圓形單核瘤性細胞均勻分布于多核巨細胞之間。既往研究表明，高達 90% 的骨巨細胞瘤 H3F3A G34W 免疫組化染色呈陽性[11]。因此。通過檢測 H3F3A 可以協(xié)助骨巨細胞瘤的診斷。動脈瘤樣骨囊腫是一種少見的類腫瘤疾病，常見于青少年患者。影像學特征通常為位于骨干骺端的膨脹性、透光性病變，MRI 上可見液 - 液平面。病理學主要表現(xiàn)為膨脹性生長的骨性血性囊腫，其內(nèi)充滿血液、巨細胞、壞死組織和骨樣組織，常需要與毛細血管擴張性骨肉瘤和骨巨細胞瘤相鑒別[12]。鑒于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進棕色瘤起病隱匿，臨床上常易誤診為骨轉(zhuǎn)移瘤或骨巨細胞瘤。本例影像學檢查結(jié)果提示轉(zhuǎn)移瘤，但因棕色瘤在臨床上很少見，且骨科醫(yī)師在臨床上并不熟知棕色瘤的影像學表現(xiàn)，所以，即便患者的血電解質(zhì)檢查提示高鈣、低磷及高堿性磷酸酶，也未能及時在鑒別診斷中有對棕色瘤進行考慮。該患者病理活檢結(jié)果：“左脛骨”骨巨細胞瘤，考慮到棕色瘤富含多核巨細胞，在顯微鏡下其病變與骨巨細胞瘤、骨肉瘤等極為相似[10,13-14]，且患者活檢組織免疫組化染色提示：P63 ( - )、SATB2 ( + )、P53 ( 弱 +，5% )、Ki67 ( + 20% )。因而，對于病理科醫(yī)師，僅憑病理標本做出明確診斷具有很大的挑戰(zhàn)性。臨床醫(yī)師應向病理科醫(yī)師提供相應的實驗室檢查和影像學檢查資料，以保證病理科醫(yī)師能夠結(jié)合臨床及相關(guān)檢查結(jié)果做出正確的病理診斷。此外，影像學和實驗室檢查對于鑒別棕色瘤也顯得尤為重要。有報道稱，血鈣、血磷、堿性磷酸酶和甲狀旁腺激素的測定可鑒別棕色瘤與骨巨細胞瘤[15]。而在影像學方面，有研究表明，氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)( PET ) / CT 可有效檢測溶骨性病變，如棕色瘤[8]。

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥所致的棕色瘤的治療，旨在消除潛在的代謝紊亂，早期采取保守療法[16-17]，其次可切除病變的甲狀旁腺，促進骨再礦化、加速骨愈合和棕色瘤的消退[18]。本例在病理活檢提示骨巨細胞瘤后，為緩解患者左下肢疼痛癥狀、防止病變進一步發(fā)展、預防病理性骨折，行“左脛骨骨巨細胞瘤刮除滅活 + 骨水泥填充 + 內(nèi)固定術(shù)”。術(shù)后病理結(jié)果提示棕色瘤，進一步行99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像，發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶為甲狀旁腺瘤，手術(shù)切除右下甲狀旁腺腺瘤后，血鈣、血磷恢復正常，骨痛癥狀緩解。 但在本例中，因未能及時做出正確診斷，使患者接受了本不必要的左脛骨病灶刮除手術(shù)。因此，臨床醫(yī)師在疾病的診治過程中，不能僅僅依賴病理學及影像學檢查結(jié)果，更多的應是加強自身臨床水平的提升，對疾病進行仔細的鑒別。

綜上所述，臨床醫(yī)師應擴展臨床思維，在接診骨痛或者骨質(zhì)疏松合并高血鈣、低血磷的患者，且影像學提示骨轉(zhuǎn)移瘤或骨巨細胞瘤時，除考慮腫瘤因素引起的全身多發(fā)骨質(zhì)破壞外，還應警惕代謝性疾病，術(shù)前須常規(guī)完善骨代謝及內(nèi)分泌相關(guān)檢查，包括血電解質(zhì)、甲狀旁腺激素測定以及99mTc-MIBI 甲狀旁腺顯像等檢查，爭取早期明確診斷。對于非骨腫瘤專業(yè)的醫(yī)師，也應在選擇治療方式前，請相關(guān)科室會診，以及時給予正確地的治療。