董迎春，趙家軍

1 山東大學(xué)，山東濟(jì)南 250021；2 山東省立醫(yī)院，山東濟(jì)南 250021

目前，全球肥胖發(fā)病率不斷上升，預(yù)計(jì)到2030年肥胖人數(shù)將超過(guò)10億［1］，肥胖現(xiàn)在已然變成了一個(gè)全球性的公共健康問(wèn)題。而且隨著現(xiàn)在全球人口老齡化的加劇，慢性髓性白血?。–ML）作為一個(gè)年齡相關(guān)的腫瘤，多在中老年時(shí)期發(fā)病，發(fā)病率也在增加。盡管之前的研究表明肥胖是CML的危險(xiǎn)因素，然而最近的一些研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)CML合并肥胖時(shí)存在更好的臨床結(jié)果和治療反應(yīng)［2-3］，肥胖和CML的關(guān)系值得進(jìn)一步探討，即在CML中存在著“肥胖悖論”?！胺逝帚Ｕ摗贝嬖诘脑蚩赡芘c肥胖的高度異質(zhì)性有關(guān)，單純依靠體質(zhì)量指數(shù)并不能區(qū)分脂肪分布的部位。本文就CML概況、CML存在的“肥胖悖論”和可能的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 CML概況

CML是一種以髓系增生為主的造血干細(xì)胞惡性腫瘤，表現(xiàn)為分化正常的成熟粒細(xì)胞出現(xiàn)異常和增殖失控，占成人白血病的15%～20%［4］，全球年發(fā)病率為1.6/10萬(wàn)～2/10萬(wàn)［5］，中國(guó)CML中位發(fā)病年齡為45～50歲，而西方國(guó)家CML的中位發(fā)病年齡為67歲，中國(guó)CML患者較西方更為年輕化［6］。盡管CML作為一種多因素疾病，是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，但是CML發(fā)生的本質(zhì)是9號(hào)染色體和22號(hào)染色體長(zhǎng)臂之間的相互易位t（9；22）（q34；q11），從而導(dǎo)致BCR／ABL融合基因的形成，該基因編碼的蛋白產(chǎn)物具有酪氨酸激酶特性［7］。酪氨酸激酶抑制劑治療使CML患者5年生存率從40%提高到90%［8-9］。與此同時(shí)，代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)的不斷增加、世界各地人口的快速增長(zhǎng)以及人口老齡化的增加都有可能推動(dòng)全球非傳染性疾病的持續(xù)增長(zhǎng)［10］。CML作為一種與年齡相關(guān)的腫瘤，開(kāi)始被視為一種慢性疾病，而不是一種潛在的致命性疾病，其預(yù)期壽命與一般人群相似，特別是對(duì)慢性期患者［8，11］。

2 CML中存在“肥胖悖論”

世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)將肥胖定義為體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg/m2，亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)［12］將肥胖定義為體質(zhì)量指數(shù)≥25 kg/m2。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，肥胖是一種持續(xù)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩所致的長(zhǎng)期存在的非健康狀態(tài)。CML作為一種慢性疾病，肥胖對(duì)CML的影響值得研究。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)《血液》雜志關(guān)于CML患者合并癥的研究［13］顯示，30% CML患者合并肥胖和高血壓，11%合并糖尿病，18%合并高脂血癥。由此可見(jiàn)，CML患者多合并肥胖和代謝紊亂，但肥胖和肥胖相關(guān)的代謝紊亂是否為CML發(fā)生的危險(xiǎn)因素，以及CML合并肥胖時(shí)對(duì)CML復(fù)發(fā)、死亡的影響在此文中并未見(jiàn)闡述。其他研究發(fā)現(xiàn)，肥胖是CML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ENGELAND等［14］在以挪威人群為基礎(chǔ)的大型隊(duì)列研究中強(qiáng)調(diào)了男性和女性肥胖在CML發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要作用。該研究納入了200萬(wàn)例年齡在20～74歲的男性和女性，并進(jìn)行了38年（1963—2001年）的隨訪，發(fā)現(xiàn)男性和女性CML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨體質(zhì)量的增加而增加。但是在這項(xiàng)研究中肥胖和CML發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)程度并不是很大，而且在某些情況下，與非肥胖人群相比，肥胖人群中CML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并未增加。STROM等［15］在德克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，也認(rèn)為肥胖是CML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該研究納入了253例CML患者和273例匹配對(duì)照者，兩者在吸煙、飲酒、職業(yè)溶劑和電離輻射暴露方面基本一致。最終研究發(fā)現(xiàn)，所有年齡段的肥胖都是CML發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加CML發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加，即存在顯著的劑量—反應(yīng)效應(yīng)；而且25～40歲之間體質(zhì)量每年增加大于1.0 kg與CML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（OR=3.63；95%CI：1.46～9.04）。可見(jiàn)，肥胖和成人體質(zhì)量增加在CML發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中起重要作用。與此同時(shí)，肥胖是包括白血病在內(nèi)許多癌癥不良預(yù)后的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，與癌癥的復(fù)發(fā)和死亡相關(guān)。CALLE等［16］進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)16年的大型前瞻性隊(duì)列研究涉及了90多萬(wàn)例未患癌癥美國(guó)成年人（404 576例男性和495 477例女性）。在這項(xiàng)研究中，57 145人死于癌癥，而且男性和女性的體質(zhì)量增加與所有癌癥和多個(gè)特定部位癌癥（包括CML）病死率的增加有關(guān)。相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制可能與肥胖相關(guān)的內(nèi)源性激素水平增加有關(guān)。因此，肥胖以及肥胖可能帶來(lái)的代謝紊亂對(duì)CML發(fā)生發(fā)展的影響應(yīng)該引起人們的重視。

然而，在某些腫瘤（肺癌、膀胱癌和乳腺癌）中，肥胖是疾病的保護(hù)因素，即“肥胖悖論”［17-19］。在關(guān)于CML合并肥胖的患者中也觀察到了類(lèi)似的現(xiàn)象。有研究對(duì)37例慢性期CML患者的治療反應(yīng)進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)與肥胖組相比，正常體質(zhì)量患者預(yù)后較差［2］。亦有研究對(duì)123例在美國(guó)國(guó)立綜合癌癥中心治療的CML患者進(jìn)行23年的回顧性分析［3］，發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖患者在臨床特征和治療反應(yīng)方面存在差異，CML合并肥胖的患者對(duì)治療有更好的反應(yīng)。既往的這兩項(xiàng)回顧性研究都發(fā)現(xiàn)，CML合并肥胖的患者較不合并肥胖患者預(yù)后更佳，可見(jiàn)“肥胖悖論”也存在于CML中，但其相關(guān)機(jī)制并未闡明。

3 CML“肥胖悖論”相關(guān)機(jī)制

3.1 肥胖定義的新角度（肥胖代謝表型） 體內(nèi)脂肪組織通?？煞譃閮?nèi)臟脂肪與皮下脂肪，皮下脂肪位于真皮層和筋膜層之間；內(nèi)臟脂肪主要分布在腹腔內(nèi)［20］。相比于皮下脂肪，內(nèi)臟脂肪更容易脂解，對(duì)胰島素等抗脂解激素不敏感，分泌更多的促炎細(xì)胞因子（如瘦素、IL-6、TNF-α）［21］。雖然既往研究也認(rèn)為肥胖相關(guān)的內(nèi)源性激素水平的增加會(huì)導(dǎo)致CML的發(fā)生和發(fā)展，但大多采用體質(zhì)量指數(shù)定義肥胖及其程度，而體質(zhì)量并不能反映肥胖類(lèi)型的差異［22］。部分研究發(fā)現(xiàn)，大部分脂肪分布在皮下的超重或肥胖患者不存在代謝異常［23］。相反，脂肪堆積在內(nèi)臟的正常體質(zhì)量患者存在代謝紊亂［24］。為了進(jìn)一步研究肥胖與疾病的關(guān)系，很多文章引入了“肥胖代謝表型”的概念［19］。根據(jù)肥胖和代謝情況對(duì)人群分類(lèi)，大致可分為4種肥胖代謝表型：代謝正常型非肥胖；代謝異常型非肥胖；代謝正常型肥胖；代謝異常型肥胖。

眾所周知，代謝異常型肥胖常伴有高血糖、高血壓或血脂異常等代謝異常，是最常見(jiàn)的表型。代謝異常型肥胖個(gè)體存在脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素）、炎癥因子分泌紊亂以及胰島素抵抗［25］。瘦素作為一種脂肪因子，主要由白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，其水平與脂肪組織含量呈正比。DALAMAGA等［26］和WILLETT等［27］在關(guān)于瘦素與造血系統(tǒng)惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，瘦素通過(guò)Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和轉(zhuǎn)錄激活因子途徑上調(diào)B細(xì)胞中抗凋亡BCL-2蛋白的表達(dá)，從而刺激髓系祖細(xì)胞的發(fā)育。HINO等［28］進(jìn)行了一項(xiàng)瘦素受體與白血病的研究，發(fā)現(xiàn)CML患者瘦素受體在造血干細(xì)胞和白血病細(xì)胞中高表達(dá)；而且該研究還發(fā)現(xiàn)，粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子可以與瘦素協(xié)同促進(jìn)使CML患者白血病細(xì)胞數(shù)量增加。脂聯(lián)素是一種脂肪因子同時(shí)也是一種內(nèi)源性胰島素增敏劑，在人類(lèi)白色脂肪細(xì)胞中特異表達(dá)，其生成和分泌與肥胖程度、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1）呈負(fù)相關(guān)。DALAMAGA等［29］在關(guān)于脂聯(lián)素與造血系統(tǒng)惡性腫瘤的研究中發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過(guò)下調(diào)B細(xì)胞中抗凋亡BCL-2蛋白的表達(dá)抑制髓系細(xì)胞增殖。亦有研究表明，脂聯(lián)素減少和瘦素增加會(huì)使TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等促炎因子分泌增加。這些促炎因子使機(jī)體處于慢性低度炎癥狀態(tài)，為CML的生長(zhǎng)創(chuàng)造了理想的微環(huán)境［30］。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗通過(guò)IGF對(duì)CML發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要作用。在造血系統(tǒng)中，IGF-1通過(guò)促進(jìn)髓系白血病細(xì)胞的有絲分裂，使CML患者白血病細(xì)胞增殖［29］，阻斷IGF相關(guān)表達(dá)有望成為CML治療的有效靶點(diǎn)。體脂分布異常時(shí)脂聯(lián)素水平降低、血瘦素水平升高、瘦素受體過(guò)度表達(dá)和胰島素抵抗都與CML的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

代謝正常型肥胖相對(duì)少見(jiàn)，表現(xiàn)為超重或肥胖的個(gè)體無(wú)高血糖、高血壓或血脂異常等代謝異常，具有正常甚至較高水平的胰島素敏感性和較少的內(nèi)臟脂肪［31-32］。有研究對(duì)123例在美國(guó)國(guó)立綜合癌癥中心治療的CML患者進(jìn)行23年的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CML合并肥胖的患者在初診時(shí)更年輕，并未出現(xiàn)肥胖導(dǎo)致的不良后果［3］?？梢?jiàn)CML合并肥胖的患者多為代謝正常型肥胖，表明肥胖對(duì)CML患者具有保護(hù)作用。所以本文從肥胖定義的新視角（即“肥胖代謝表型”）闡述CML中存在的“肥胖悖論”，但是肥胖對(duì)CML保護(hù)作用的確切機(jī)制仍有待闡明。

3.2 偏倚和反向因果 一些“肥胖悖論”的反對(duì)者提出，“肥胖悖論”的存在可能僅是統(tǒng)計(jì)學(xué)的依據(jù)［33］：ENGELAND等［14］以挪威人群為基礎(chǔ)的大型隊(duì)列研究中存在未能矯正的混雜因素，如教育水平、酒精使用和飲食情況；該研究的另一缺陷是僅使用體質(zhì)量作為暴露變量，僅在基線測(cè)定，未評(píng)估其隨時(shí)間的變化，只是假設(shè)在隨訪過(guò)程中患者的體質(zhì)量保持不變。在隊(duì)列研究中，暴露和結(jié)局之間可能存在反向因果關(guān)系，這會(huì)削弱他們之間真正的關(guān)聯(lián)。在STROM等［15］的病例對(duì)照研究中，研究者通過(guò)問(wèn)診的方式獲得被研究者身高、體質(zhì)量等數(shù)據(jù)，其結(jié)果可能會(huì)受回憶偏差的影響。研究表明，大多數(shù)由肥胖導(dǎo)致的不良后果需數(shù)年的時(shí)間才能顯現(xiàn)，而CML合并肥胖的患者可能在肥胖不良影響出現(xiàn)之前已經(jīng)死于疾病本身或者其他疾病，存活下來(lái)的肥胖個(gè)體可能已經(jīng)耐受肥胖的不良影響，這使肥胖人群看似受到保護(hù)，導(dǎo)致“肥胖悖論”［21］。

4 結(jié)語(yǔ)

肥胖是一組高度異質(zhì)性的疾病群，不同類(lèi)型的肥胖對(duì)疾病的影響也不同。代謝異常型肥胖個(gè)體存在脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素）、炎癥因子分泌紊亂以及胰島素抵抗，這些改變可能導(dǎo)致了CML的發(fā)生發(fā)展，而代謝正常型肥胖是CML的保護(hù)因素，其確切機(jī)制仍有待闡明。本文從肥胖代謝表型、偏倚及反向因果關(guān)系闡述CML存在“肥胖悖論”的原因。人們應(yīng)該規(guī)律運(yùn)動(dòng)、合理飲食，減少內(nèi)臟脂肪堆積，保持代謝正常。然而上述研究部分為病例對(duì)照研究，樣本量偏小，未來(lái)需要進(jìn)一步的前瞻性臨床隊(duì)列研究及構(gòu)建相關(guān)動(dòng)物模型進(jìn)行基礎(chǔ)研究，探索相關(guān)病理生理機(jī)制，進(jìn)一步明確肥胖和CML之間的關(guān)系。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明董迎春：撰寫(xiě)論文；趙家軍：審核論文、修訂論文