國(guó)文文，張可睿，周 天，遲笑怡，胡凱文

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；3. 北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院，北京 100050)

化療相關(guān)性惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)是化療后最常見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)，尤其是使用鉑類藥物化療后，引起惡心嘔吐不良反應(yīng)的概率在75%以上[1]。頻繁的惡心嘔吐不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)缺乏，免疫力下降，降低患者對(duì)化療的耐受程度，還會(huì)使患者產(chǎn)生畏懼和抵觸心理，降低其對(duì)化療的依從性。有統(tǒng)計(jì)顯示，嚴(yán)重的胃腸道癥狀會(huì)使20%～30%的化療患者推遲下一次的化療時(shí)間，影響化療的進(jìn)程和治療的效果[2]。臨床上常采用5-HT3受體拮抗劑及NK-1受體拮抗劑治療化療后的急性嘔吐[3]，但會(huì)引起腹部不適、便秘、口干、食欲減退、腹瀉、疲勞等不良反應(yīng)[4]。如何及時(shí)有效地防治腫瘤化療患者的惡心嘔吐反應(yīng)成為化療過(guò)程中需要解決的重要問(wèn)題?；熕聬盒膰I吐使口服藥的使用受到限制[5]，而中藥穴位貼敷以內(nèi)病外治的方式，藥物經(jīng)皮膚直接吸收入血脈發(fā)揮作用，避免了藥物對(duì)胃腸道的刺激及可能發(fā)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)和胃腸滅活，提高了藥物的利用度[6]，還能加強(qiáng)對(duì)穴位的刺激，發(fā)揮中藥和穴位經(jīng)絡(luò)的雙重效能，臨床用于治療CINV療效顯著[7]，易為患者接受。本文對(duì)中藥穴位貼敷治療CINV的組方用藥規(guī)律進(jìn)行探討分析，以期為臨床治療提供借鑒和指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1方劑的收集與檢索策略 以“中藥”“穴位貼敷”“化療”“惡心嘔吐”“胃腸道反應(yīng)”“消化道反應(yīng)”分組搭配作為檢索關(guān)鍵詞，分別檢索萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中自建庫(kù)至2020年5月31日收錄的關(guān)于中藥穴位貼敷治療CINV的臨床文獻(xiàn)，并手工檢索綜述及相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)等。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①中藥穴位貼敷治療CINV；②臨床研究文獻(xiàn)；③有明晰的藥物組成(藥味數(shù)量≥2味)；④有對(duì)照比較，且經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理中藥組療效有顯著優(yōu)勢(shì)或療效相當(dāng)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、實(shí)驗(yàn)、Meta分析等非臨床研究文獻(xiàn)；②方藥組成不明確的文獻(xiàn)；③無(wú)對(duì)照組或個(gè)人擬定的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4數(shù)據(jù)處理與規(guī)范 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取到Excel 2010表格中，建立中藥處方數(shù)據(jù)庫(kù)，包括發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)名、作者、中藥處方等信息。根據(jù)《中藥學(xué)》(普通高等教育“十二五”國(guó)家規(guī)劃教材)對(duì)錄入的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如姜半夏、法半夏、制半夏、清半夏-半夏，廣陳皮-陳皮，川椒-花椒，紅參-人參，元胡-延胡索，藿香梗-藿香，姜黃連-黃連等(橫線后為規(guī)范后藥名)。經(jīng)統(tǒng)一規(guī)范命名后，將其錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件(TCMISS V2.5)。錄入完成后，再對(duì)已錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次核對(duì)，以確保數(shù)據(jù)錄入的準(zhǔn)確性。

1.5數(shù)據(jù)分析 利用TCMISS V2.5中“方劑分析”功能，通過(guò)數(shù)據(jù)查詢，按西醫(yī)病名“CINV”提取已錄入系統(tǒng)的方劑，使用功能面板中的“頻次分析”提取藥頻，并進(jìn)行組方規(guī)律分析，包括常用中藥組合提取、藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類方法的核心組合提取、新處方挖掘及網(wǎng)絡(luò)示圖展示等。使用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”中的“基本信息統(tǒng)計(jì)”功能，對(duì)藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，利用Excel 2010繪制雷達(dá)分布圖。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，得到符合研究條件的文獻(xiàn)共174篇，涉及處方176首，中藥94味。

2.2藥物頻次分析 對(duì)錄入TCMISS V2.5的176首方劑中的94味中藥進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，共計(jì)929味次，使用頻次≥10次的藥物共有24味，使用頻次前5位依次是半夏、生姜、吳茱萸、丁香、黨參。見(jiàn)表1。

表1 中藥穴位貼敷治療化療相關(guān)性惡心嘔吐使用頻次≥10次的藥名及使用頻次

2.3藥物性、味、歸經(jīng)分析 對(duì)176首穴位貼敷處方中涉及的全部中藥進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì)分析。藥物四氣分布情況見(jiàn)圖1，涉及溫、熱、寒、平、涼5類，以溫、熱性藥物使用最多，分別占總藥性頻次的61.56%,15.10%；藥物藥味分布情況見(jiàn)圖2，涉及辛、苦、甘、酸、澀、咸，以辛、苦味藥物居多，分別占總藥味頻次的55.03%,26.05%；中藥歸經(jīng)分布情況見(jiàn)圖3，藥物歸屬十二經(jīng)，以脾、胃、肺經(jīng)為最多。

圖1 穴位貼敷治療化療相關(guān)性惡心嘔吐處方中藥物四氣頻次分布圖

圖2 穴位貼敷治療化療相關(guān)性惡心嘔吐處方中藥物五味頻次分布圖

圖3 穴位貼敷治療化療相關(guān)性惡心嘔吐處方中藥物歸經(jīng)頻次分布圖

2.4關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中藥穴位貼敷治療CINV的組方規(guī)律，根據(jù)Apriori算法，將支持度個(gè)數(shù)設(shè)為20(支持度≥11.36%，表示至少在20首方劑中出現(xiàn))，置信度設(shè)為0.9，得到常用中藥組合34個(gè)。出現(xiàn)頻次最高的前3組分別是“生姜、半夏”“生姜、吳茱萸”“半夏、吳茱萸”，見(jiàn)表2。分析藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，按照置信度從高到低排列，“生姜、白術(shù)→半夏”間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度最大，見(jiàn)表3；用網(wǎng)絡(luò)示圖展示藥物間的關(guān)聯(lián)規(guī)則，見(jiàn)圖4。

表2 中藥穴位貼敷治療化療相關(guān)性惡心嘔吐常用中藥組合(支持度≥11.36%)

表3 中藥穴位貼敷治療化療相關(guān)性惡心嘔吐藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.9)

圖4 穴位貼敷治療化療相關(guān)性惡心嘔吐處方中藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)圖(支持度個(gè)數(shù)20，置信度0.9)

2.5藥物核心組合分析 以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果為前提，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法[8]，設(shè)置相關(guān)度為10、懲罰度為4，按照相關(guān)度和懲罰度的約束，聚類演化出由3～5味藥組成的新方核心組合18組。見(jiàn)表4。

表4 中藥穴位貼敷治療化療相關(guān)性惡心嘔吐的新方核心組合

2.6新方劑分析 采用無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類算法，以以上(表4)核心組合為基礎(chǔ)進(jìn)一步提取，得到新處方9首,見(jiàn)表5。網(wǎng)絡(luò)圖展示見(jiàn)圖5。

表5 基于熵層次聚類的治療化療相關(guān)性惡心嘔吐新處方

圖5 穴位貼敷治療化療相關(guān)性惡心嘔吐新方網(wǎng)絡(luò)化展示圖

3 討 論

CINV的發(fā)病機(jī)制與化療藥物刺激消化道黏膜，進(jìn)而由自主神經(jīng)傳導(dǎo)到延髓化學(xué)感受器及嘔吐中樞，引起神經(jīng)反射有關(guān)[9]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)其癥狀、體征將CINV歸屬于“嘔吐”“痞滿”的范疇，認(rèn)為是由于化療藥物損傷人體正氣，邪犯脾胃而致脾失健運(yùn)，中焦氣機(jī)升降失調(diào)，濁氣上逆而發(fā)病。惡性腫瘤患者長(zhǎng)期消耗，正氣本虛，又加之化療毒邪侵襲，故本病多虛實(shí)夾雜。治療以和胃降逆止嘔為基本法則[10]。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，對(duì)中藥穴位貼敷治療CINV的176首方劑進(jìn)行挖掘，分析其用藥規(guī)律。使用頻次前24位的常用中藥以化痰、止嘔、溫里、補(bǔ)虛、理氣、清熱、祛濕為主。使用最多的是化痰(濕)類、解表(止嘔)類、溫里類和補(bǔ)虛類藥物。藥物歸經(jīng)方面，主要為脾、胃、肺經(jīng)的藥物。以藥測(cè)證，CINV的基本證素主要有痰飲(濕)、虛寒、脾虛、氣郁(滯)、胃熱等，由此可從化痰補(bǔ)虛、健脾行氣論治CINV。結(jié)合中藥的四氣、五味進(jìn)行分析，常使用藥性“溫、熱”、藥味“辛、苦”的藥物?！疤碉嫗閲I吐之大源”，病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之。溫、熱性藥物既能溫中，改善脾胃虛寒，又可溫化痰飲。味辛能散能行，取其散痰濁、行氣滯、散寒之功；味苦能泄能燥，用其泄降氣逆、燥濕之效。且入脾經(jīng)藥物可燥濕化痰，入胃經(jīng)藥物可溫中降逆，入肺經(jīng)藥物可溫肺化飲。故以此治療CINV既能除嘔吐之因，又可療嘔吐之癥。

中藥穴位貼敷治療CINV使用頻次前10位的藥物依次是半夏、生姜、吳茱萸、丁香、黨參、白術(shù)、干姜、陳皮、旋覆花、木香。半夏“主胃冷、嘔噦”，可燥濕化痰、消痞散結(jié)、降逆止嘔；CINV的產(chǎn)生與嘔吐中樞神經(jīng)反射有關(guān)，半夏能抑制嘔吐中樞、激活迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)而發(fā)揮鎮(zhèn)吐作用[11]。生姜有“嘔家圣藥”之稱，能溫肺化飲、溫中止嘔、調(diào)理脾胃氣機(jī)升降，其主要成分姜烯酮可作用于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到鎮(zhèn)吐功能[12]。吳茱萸辛散苦泄、性熱祛寒，具有散寒止痛、溫中助陽(yáng)、開(kāi)郁化滯的功效，吳茱萸次堿有胃黏膜保護(hù)的作用[13]，可減輕化療藥物對(duì)消化道黏膜的損傷。丁香辛溫走散、芳香健胃，“療嘔吐甚驗(yàn)”；既能促進(jìn)消化酶的分泌，增強(qiáng)消化功能，緩解惡心嘔吐，又能促進(jìn)藥物的透皮吸收[14]。黨參補(bǔ)中益氣健脾，其多種化學(xué)成分可參與腸胃保護(hù)和胃腸功能調(diào)節(jié)，且黨參多糖能增強(qiáng)機(jī)體免疫、發(fā)揮抗腫瘤的作用[15]。白術(shù)健脾益氣、燥濕利水，干姜溫中散寒、溫肺化飲，陳皮理氣消脹、“療吐噦反胃嘈雜”，旋覆花降氣止嘔、化痰行水，木香調(diào)中宣滯、行氣和胃。以上諸藥辛開(kāi)散結(jié)、溫補(bǔ)中焦、苦降氣逆、和胃止嘔，迎合了CINV“脾胃氣機(jī)升降失?！钡牟C(jī)特點(diǎn)，在治療CINV上亦具有現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)。

關(guān)聯(lián)分析得出中藥穴位貼敷治療CINV常用藥物配伍規(guī)律，均是化痰、止嘔、溫里、補(bǔ)虛藥的不同組合。常用藥對(duì)出現(xiàn)頻次最多的是“生姜-半夏”“生姜-吳茱萸”“半夏-吳茱萸”。其中，“生姜-半夏”合用107次，達(dá)總方劑數(shù)目的60.8%?！督饏T要略》治嘔首選半夏，次為生姜，二者合用辛以散結(jié)，溫可燥濕祛痰化飲，是和胃降逆止嘔的常用配伍，即小半夏湯。研究表明，小半夏湯中的多種成分可通過(guò)作用于炎癥通路的不同途徑與不同代謝產(chǎn)物以發(fā)揮抗炎治療CINV的作用[16]。因此小半夏湯可作為臨床中藥穴位貼敷治療CINV的首選方?！吧?吳茱萸”為吳茱萸湯核心藥對(duì)，適用于肝胃虛寒、濁陰上逆引起的陽(yáng)明寒嘔證。高頻使用吳茱萸湯加減治療CINV，從藥測(cè)證，符合孫念軍等[17]“CINV以脾胃陽(yáng)虛證多見(jiàn)”的統(tǒng)計(jì)研究結(jié)果。吳茱萸“下氣最速，腸虛人服之愈甚”，與半夏合用可增強(qiáng)和胃止嘔的功效，用于治療CINV患者嘔吐較甚者。強(qiáng)關(guān)聯(lián)組合中置信度最高的中藥組合是“生姜，白術(shù)→半夏”，為姜術(shù)半夏湯化裁而來(lái)，可治療化療患者因胃中虛寒、痰阻氣逆而產(chǎn)生的嘔吐。CINV多虛實(shí)夾雜，且“吐下之余，定無(wú)完氣”，由藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則可以看出，中藥穴位貼敷治療CINV給予半夏、生姜、吳茱萸等止嘔藥物的同時(shí)，均佐以白術(shù)、黨參益氣健脾，與王寶儀等[18]研究結(jié)果一致。故臨床組方用藥時(shí)應(yīng)注重扶正固本，顧護(hù)脾胃功能，標(biāo)本兼治。

基于系統(tǒng)熵聚類分析，得到18個(gè)中藥穴位貼敷治療CINV的新方核心組合。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步聚類分析演化出9個(gè)新方。新方1中竹茹清熱化痰、除煩止嘔，乃治熱性嘔吐之要藥，半枝蓮清熱解毒，此方可用于熱證CINV的治療。新方2，3為丁香吳茱萸湯化裁而來(lái)，具有補(bǔ)氣溫中止嘔的功效，可治療胃寒型CINV。新方4中黃芩清熱燥濕解毒，配合陳皮理氣，可治CINV濕熱痞滿者。新方5中肉桂、附子可溫陽(yáng)散寒，助半夏化痰之效。新方6為半夏生姜大黃湯加減而來(lái)，大黃走而不守、通腑泄熱，合半夏下氣、乳香行氣，降胃之上逆，可治CINV伴下焦不通者。新方7為四君子湯變化而來(lái)，茯苓長(zhǎng)于補(bǔ)脾，利水滲濕，可使?jié)駸o(wú)所聚而痰無(wú)由生。配合甘草補(bǔ)虛，太子參益氣，佛手理氣，可治CINV氣虛水停證。新方8取香砂六君子湯健脾化痰之效，又有厚樸溫中湯溫中行氣、燥濕除滿之功，可用于痰飲結(jié)聚、寒濕氣滯者CINV的治療。新方9中黃連苦寒泄熱、善清胃熱，干姜可溫中、溫下寒，蘇梗寬中理氣，此方寓有干姜黃芩黃連人參湯之意，可治療上熱下寒、寒熱格拒型CINV；若再配伍半夏、黃芩，即半夏瀉心湯，寒熱平調(diào)、消痞散結(jié)，可用治寒熱錯(cuò)雜型CINV。

本文針對(duì)臨床研究文獻(xiàn)中中藥穴位貼敷治療惡性腫瘤CINV的處方進(jìn)行挖掘分析，探究其用藥規(guī)律，為臨床治療、辨證用藥提供一定的思路和參考。但本文所挖掘的藥物組合均為初步篩選，挖掘的新方亦需經(jīng)進(jìn)一步臨床實(shí)踐加以考究和驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。