許亞培，李博林，徐偉超，楊鑄鋒，龍 潤，吳春曉，杜朋麗，才艷茹，王小天，楊 靜

(河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

胃癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)生發(fā)展呈多步驟、漸進(jìn)過程，即正常胃黏膜→淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌[1-2]。胃癌前病變是指在慢性萎縮性胃炎基礎(chǔ)上伴有腸上皮化生和(或)異型增生的一種病理狀態(tài)，同時也是正常胃黏膜逐步癌變的關(guān)鍵階段，因此及早識別并積極有效地逆轉(zhuǎn)胃癌前病變，阻斷其向胃癌進(jìn)展是防治胃癌的重要措施[3]。近年來，隨著中醫(yī)中藥對胃癌前病變的深入研究，證實整體調(diào)理與個體化用藥相結(jié)合，不僅能改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，而且對胃癌前病變有逆轉(zhuǎn)作用。本研究觀察了益胃化濁解毒方聯(lián)合維酶素片治療慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者的療效及對胃黏膜Ki-67蛋白表達(dá)的影響，旨在進(jìn)一步明確中藥治療的價值。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)符合《中國慢性胃炎共識意見(2017)》[4]中胃癌前病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)符合《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017)》[5]中胃陰不足證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥包括胃脘痞悶、胃脘灼痛，次癥包括饑不欲食、咽干口燥、大便干燥、舌紅少津、脈細(xì)等；③年齡35～70歲；④血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及心電圖等未見異常；⑤患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡<35歲或>70歲者；②胃癌、消化性潰瘍、胃出血、胃息肉、幽門梗阻者；③合并心、腦、肝、腎及造血功能等嚴(yán)重疾病者；④有精神障礙者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥既往胃部、十二指腸手術(shù)史者；⑦過敏體質(zhì)或?qū)ι鲜鲅芯克幬镉羞^敏史者；⑧依從性差，無法配合治療者。

1.3一般資料 選取2017年2月—2018年3月河北省中醫(yī)院脾胃病科診治且符合上述標(biāo)準(zhǔn)的慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者102例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：觀察組51例，男35例，女16例；年齡42～74 (58.2±5.6)歲；病程1.1～25.4 (13.6±10.3)年。對照組51例，男34例，女17例；年齡41～75 (59.1±6.1)歲;病程1.5～26.2 (13.5±10.4)年。2組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究符合河北省中醫(yī)院醫(yī)院倫理委員會要求并批準(zhǔn)通過(2017-科研-21)。

1.4治療方法 對照組給予維酶素片(鄭州復(fù)升藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41025640，0.2 g/片)口服，1.2 g/次，3次/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用益胃化濁解毒方治療，具體方藥：北沙參12 g、麥冬12 g、生地20 g、石菖蒲12 g、當(dāng)歸12 g、丹參15 g、香櫞9 g、佛手9 g、雞內(nèi)金12 g、甘草6 g，白花蛇舌草20 g，辨證加減：泛酸燒心者加海螵蛸15 g、牡蠣12 g；胃脘脹痛者加厚樸12 g、枳殼12 g；大便干燥者加火麻仁15 g、生白術(shù)30 g。以上中藥均來自河北省中醫(yī)院中藥房，每劑經(jīng)自主煎藥機(jī)煎藥取汁300 mL，1劑/d，分早晚2次飯后服用。2組均連續(xù)治療3個月。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1消化不良癥狀評分 參考文獻(xiàn)[5-6],采用消化不良癥狀評分評估2組患者的癥狀變化，包括上腹痛、上腹脹、上腹不適、燒心、反酸、腹部不適，單個癥狀按照無、輕度、中度、重度、極重度分為5個等級，分別記0，1，2，3，4分。

1.5.2病理組織學(xué)變量積分 治療前后進(jìn)行胃鏡檢查，參照《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見(2009，深圳)》[7]對病理組織學(xué)變量進(jìn)行積分評定，主要變量包括黏膜萎縮、腸上皮化生、異型增生，按照無、輕、中、重分為4個等級，分別記0，3，6，9分;次要變量包括慢性炎癥、活動性，按照無、輕、中、重分別記0，1，2，3分。

1.5.3胃黏膜Ki-67蛋白表達(dá)情況 治療前后胃鏡下取胃黏膜組織，制作石蠟切片，免疫組化染色法鏡下觀察，試劑為鼠抗人Ki-67核抗原單克隆抗體(試劑盒由北京西雅金橋生物技術(shù)有限公司提供)。鏡下Ki-67蛋白主要在細(xì)胞核表達(dá)，以細(xì)胞核中有棕黃色顆粒樣沉淀、陽性細(xì)胞數(shù)≥10%為Ki-67蛋白表達(dá)陽性，計算2組患者Ki-67蛋白表達(dá)陽性率。

1.5.4生活質(zhì)量 治療前后采用SF-36量表評定2組患者生活質(zhì)量，該量表包括軀體健康、軀體角色、軀體疼痛、社會功能、心理健康、精力、情緒角色7個功能,各功能評分越高說明生活質(zhì)量越好[8]。

1.5.5臨床療效 根據(jù)消化不良癥狀和尼莫地平法計算的消化不良癥狀評分療效指數(shù)[(治療前癥狀評分-治療后癥狀評分)/治療前癥狀評分×100%]制定療效評定標(biāo)準(zhǔn)，治療3個月后進(jìn)行療效評估。臨床痊愈：消化不良癥狀消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：主要癥狀明顯改善，療效指數(shù)70%～95%；有效：主要癥狀明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)30%～70%；無效：主要癥狀無改善，療效指數(shù)<30%?？傆行?(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 通過統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 20.0處理分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用2檢驗；計量資料呈正態(tài)分布，用表示，組間比較采用獨立t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后消化不良癥狀評分比較 治療前，2組患者上腹痛、上腹脹、上腹不適、燒心、反酸、腹部不適評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組患者上述各項癥狀評分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各項癥狀評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者治療前后消化不良癥狀評分比較分)

2.22組治療前后病理組織學(xué)變量積分比較 治療前，2組患者黏膜萎縮、腸上皮化生、異型增生、慢性炎癥、活動性積分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組患者上述各項病理組織學(xué)變量積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組各項病理組織學(xué)變量積分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者治療前后病理組織學(xué)變量積分比較分)

2.32組治療前后胃黏膜Ki-67蛋白表達(dá)陽性率比較 治療前，2組患者胃黏膜Ki-67蛋白表達(dá)陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組患者胃黏膜Ki-67蛋白表達(dá)陽性率均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者治療前后胃黏膜Ki-67蛋白表達(dá)陽性率比較 例(%)

2.42組治療前后SF-36生活質(zhì)量評分比較 治療前，2組患者SF-36生活質(zhì)量各項評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，2組患者SF-36生活質(zhì)量各項評分均明顯升高(P均<0.05)，且觀察組各項評分明顯均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者治療前后SF-36生活質(zhì)量評分比較分)

2.52組臨床療效比較 觀察組的總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組慢性萎縮性胃炎胃癌前病變患者治療3個月后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

胃癌前病變的發(fā)生與自身免疫、膽汁反流、飲食不當(dāng)、不良生活習(xí)慣等多因素綜合作用有關(guān)，胃黏膜萎縮、炎癥、腸上皮化生及異型增生均屬于胃癌前病變，并不是全部胃癌前病變會出現(xiàn)癌變，但其癌變概率比健康人高出數(shù)倍甚至幾十倍[9]。在我國，單純慢性萎縮性胃炎癌變率為3%～5%，但伴有中度以上異型增生者癌變率可達(dá)4%～85%[10]，因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，有效阻止胃癌前病變向胃癌發(fā)展是降低胃癌發(fā)生率的重要方法和手段[11]。胃癌前病變臨床常表現(xiàn)為上腹痛、上腹脹、上腹不適等消化不良癥狀，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對胃癌前病變從病理、生理、免疫等多方面進(jìn)行深入研究。目前主要采用維酶素片治療，該藥主要成分含有核黃素及其衍生物，能促進(jìn)氨基酸代謝，改善胃腸道免疫功能，滋養(yǎng)腺體黏膜，維持細(xì)胞膜的完整性，可減少胃痛發(fā)作，預(yù)防由于細(xì)胞增生引起的癌變[12]，但其單用逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的療效仍有待提高。

中醫(yī)學(xué)中并無胃癌前病變的病名，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)臨床癥狀將其歸屬于“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”“吐酸”等范疇。國醫(yī)大師李佃貴教授經(jīng)過多年臨床實踐和經(jīng)驗積累，提出本病的病位在胃，與脾、肝關(guān)系密切，病癥多由外邪犯胃、飲食勞倦或先天稟賦不足，損傷脾胃，脾胃虛弱以致濕熱內(nèi)生、濁毒內(nèi)蘊(yùn)，氣血不暢，胃絡(luò)瘀血，郁熱日久傷陰，陰津傷則胃失濡養(yǎng)，氣陰兩虛，滋養(yǎng)乏力，腺體萎縮，據(jù)此首創(chuàng)“濁毒理論”。認(rèn)為濁毒既是一種致病因素，又是病理產(chǎn)物，濁毒之邪蘊(yùn)結(jié)于體內(nèi)，貫穿疾病發(fā)展始末，故在古方益胃湯(吳鞠通《溫病條辨》)基礎(chǔ)上加減化裁，提出益胃化濁解毒方。方中北沙參、麥冬和生地養(yǎng)陰清熱、益胃生津、清心除煩；黃芪補(bǔ)脾升陽、益氣生津；石菖蒲化濕和胃、豁痰安神；清半夏降逆止嘔、燥濕化痰、消痞散結(jié)；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便；丹參活血祛瘀、通經(jīng)止痛、除煩安神；香櫞、佛手疏肝解郁、理氣化痰、寬中和胃；雞內(nèi)金消食健脾；甘草補(bǔ)脾益氣、緩急止痛；白花蛇舌草清熱解毒、消炎止痛；全方合用共奏益氣養(yǎng)陰、清熱利濕、活血化瘀、化濁解毒的功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪、沙參、麥冬可提高機(jī)體免疫功能[13-14]；丹參、清半夏可促進(jìn)機(jī)體潰瘍愈合[15-16]；香櫞、佛手能松弛平滑肌，調(diào)節(jié)胃腸功能, 促進(jìn)胃腸積氣排出, 改善腹脹、便秘[17-18]；白花蛇舌草有抑制異型增生及抗癌的功效[19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后消化不良癥狀評分、病理組織學(xué)變量積分均明顯低于對照組，SF-36生活質(zhì)量評分和治療總有效率明顯高于對照組。提示益胃化濁解毒方聯(lián)合維酶素片能明顯改善消化不良癥狀及病理組織學(xué)病變狀態(tài)，臨床療效更好，可進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量。

Ki-67蛋白表達(dá)可反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性， 是判斷細(xì)胞增殖比率的最佳標(biāo)志物，與惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[20]。正常胃黏膜無Ki-67蛋白表達(dá)，胃癌及異型增生患者胃黏膜中Ki-67蛋白表達(dá)陽性率明顯高于萎縮性胃炎和腸上皮化生患者，且Ki-67蛋白的表達(dá)與胃癌的浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期均有關(guān)，提示Ki-67蛋白表達(dá)貫穿于整個胃癌病變的全過程[21-22]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組胃黏膜Ki-67蛋白表達(dá)陽性率明顯低于對照組。提示益胃化濁解毒方聯(lián)合維酶素片能夠下調(diào)胃癌前病變患者Ki-67蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)Ki-67蛋白表達(dá)可能是益胃化濁解毒方逆轉(zhuǎn)萎縮、腸上皮化生及異型增生的作用機(jī)制，尚待臨床進(jìn)一步深入探討研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。