朱 峰 陳 東 劉 暢 彭 程 趙建雙 楊 梅 徐 嬌

維持性血液透析患者普遍存在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)，其原因主要為甲狀旁腺組織病理性增生，產(chǎn)生大量甲狀旁腺激素(PTH)，進(jìn)一步加重鈣、磷代謝紊亂，致使患者并發(fā)腎性骨病和靶器官的持續(xù)損傷，甚至導(dǎo)致死亡。盡管臨床醫(yī)師已采取相應(yīng)措施控制維持性血液透析患者的疾病進(jìn)展，但仍有部分患者伴發(fā)難治性SHPT，可考慮行甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)治療。該手術(shù)可有效改善相關(guān)理化指標(biāo)，緩解患者骨關(guān)節(jié)疼痛等癥狀，已在臨床得到應(yīng)用和推廣；其手術(shù)方式包括甲狀旁腺全切術(shù)(TPTX)、甲狀旁腺次全切術(shù)(SPTX)和甲狀旁腺全切術(shù)+前臂移植術(shù)(TPTX+AT)，TPTX+AT和sPTX后患者SHPT復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，故目前臨床多行TPTX。TPTX要求徹底切除甲狀旁腺，術(shù)后患者PTH維持于較低水平，異位鈣化發(fā)生率明顯升高，可繼發(fā)低動(dòng)力骨病。大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院腎內(nèi)科自2008年3月起與普外科協(xié)作，對(duì)TPTX后低PTH患者進(jìn)行小劑量PTH皮下注射，并隨訪觀察、分析其療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。希冀通過(guò)本次研究，為術(shù)后有效維持患者PTH生理水平，減少礦物質(zhì)及骨代謝異常的發(fā)生提供臨床佐證。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2015年3月—2019年10月在大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院行規(guī)律性維持性血液透析的132例TPTX后患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合SHPT的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②行TPTX；③TPTX后iPTH水平<30 pg/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥； ②無(wú)法配合指標(biāo)檢測(cè)；③行SPTX或TPTX+AT。經(jīng)納排標(biāo)準(zhǔn)篩選120例患者。隨機(jī)分為觀察組和試驗(yàn)組，每組各60例。其中男63例、女57例，年齡為(56.7±4.8)歲(范圍為48～67歲)，透析齡為(87.6±42.7)個(gè)月(范圍為45～130個(gè)月)。觀察組予常規(guī)口服碳酸鈣(2.0 g，3次/d，餐前口服)和骨化三醇(2～4 μg/d，睡前口服)；試驗(yàn)組行上述治療同時(shí)，予特立帕肽(20 μg/d)皮下注射。手術(shù)成功的定義：術(shù)后iPTH降低幅度>術(shù)前的50%(Miami標(biāo)準(zhǔn))。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 方法 收集入組患者的一般資料。在術(shù)前及術(shù)后6個(gè)月，測(cè)定患者血鈣(Ca)、血磷(P)水平；應(yīng)用雙能X線骨密度儀(GE Lunar)測(cè)定患者腰2至腰4椎體的骨密度和骨量；應(yīng)用飛利浦Brilliance 128螺旋CT和冠狀動(dòng)脈鈣化評(píng)估軟件評(píng)估、標(biāo)記各支冠狀動(dòng)脈鈣化區(qū)域，并計(jì)算冠狀動(dòng)脈鈣化總積分。采用放射免疫定量測(cè)定法測(cè)定患者全段PTH(iPTH)水平，化學(xué)發(fā)光法(羅氏E601電化學(xué)發(fā)光分析儀)檢測(cè)患者Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽區(qū)(CTX)豐度、骨特異性堿性磷酸酶(B-ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP-5b)的活性。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 兩組間患者一般資料比較的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者一般資料比較 (N=60)

2.2 術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月患者觀察指標(biāo)的比較 術(shù)后6個(gè)月，患者Ca、P、iPTH水平，以及CTX豐度、TRACP-5b活性、冠狀動(dòng)脈鈣化積分均較術(shù)前顯著降低，B-ALP活性顯著增加(P值均<0.05)，腰椎骨密度與術(shù)前的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月患者觀察指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者術(shù)后6個(gè)月觀察指標(biāo)的比較 術(shù)后6個(gè)月，與觀察組相比，試驗(yàn)組Ca、P、iPTH水平、CTX豐度、TRACP-5b活性均顯著升高，冠狀動(dòng)脈鈣化積分顯著降低(P值均<0.05)；兩組間B-ALP活性和腰椎骨密度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者術(shù)后6個(gè)月觀察指標(biāo)的比較

2.4 兩組患者術(shù)后6個(gè)月不良事件發(fā)生率的比較 術(shù)后6個(gè)月，與觀察組相比，試驗(yàn)組重度低鈣血癥、透析中頑固性低血壓、心律失常和心絞痛的發(fā)生率，以及心血管事件相關(guān)死亡率顯著降低(P值均<0.05)；兩組間心力衰竭發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者術(shù)后6個(gè)月不良事件發(fā)生率的比較 [N=60，n(%)]

3 討 論

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨密度異常(CKD-MBD)是指CKD患者出現(xiàn)的與疾病相關(guān)的礦物質(zhì)和鈣磷代謝紊亂所致的一系列臨床癥狀、生物化學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)異常[1]。伴隨著臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展和血液凈化技術(shù)的不斷完善，透析相關(guān)礦物質(zhì)及骨代謝異常的發(fā)生率增高[2]，PTH是維持機(jī)體鈣磷代謝平衡的重要激素,是維持性血液透析患者需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的指標(biāo)之一[3]。當(dāng)PTH以生理水平進(jìn)行脈沖式分泌時(shí)，該激素促進(jìn)前破骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞數(shù)量增多和活性增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)骨形成，增加骨量和骨強(qiáng)度。當(dāng)PTH呈高水平病理狀態(tài)分泌時(shí)，刺激成骨細(xì)胞合成NF-κB配體的受體激活因子(RANKL)增加，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞大量成熟分化，減弱對(duì)RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞活化的抑制作用，促使骨吸收亢進(jìn)。

甲狀旁腺功能減退以患者低或無(wú)PTH分泌為特征，主要臨床表現(xiàn)為低鈣血癥，最常見(jiàn)的原因?yàn)榧谞钆韵俚那谐驌p傷。目前的治療方案為大劑量的Ca替代治療和補(bǔ)充活性維生素D3,但是上述藥物的高劑量使用可導(dǎo)致高鈣血癥和軟組織異位鈣化發(fā)生。針對(duì)特立帕肽的循證學(xué)研究[4]結(jié)果表明，與單純補(bǔ)充Ca及活性維生素D3相比，特立帕肽每日或隔日皮下注射聯(lián)合補(bǔ)充少量的Ca及活性維生素D3可以更好地控制血Ca波動(dòng)。因此，采用特立帕肽替代性補(bǔ)充甲狀旁腺功能減退患者缺失的內(nèi)源性PTH，可減少患者對(duì)活性維生素D3和(或)Ca的依賴，以改善異常骨重建及代謝[5]。

骨代謝標(biāo)志物檢測(cè)作為評(píng)估骨骼病理學(xué)的無(wú)創(chuàng)方法在臨床普及，其分為骨形成和骨吸收標(biāo)志物。骨形成標(biāo)志物反映機(jī)體成骨細(xì)胞的活性與骨骼形成的能力，包括B-ALP、Ⅰ型前膠原N端前肽(P1NP)等；骨吸收標(biāo)志物反映機(jī)體破骨細(xì)胞的活性與骨吸收的能力，包括CTX、TRACP-5b、Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基端肽區(qū)(NTX)等。甲狀旁腺功能亢進(jìn)可導(dǎo)致高動(dòng)力性骨病，在骨形成過(guò)程中，B-ALP 由成骨細(xì)胞分泌產(chǎn)生，是骨形成的標(biāo)志物之一，反映機(jī)體成骨細(xì)胞的活性。當(dāng)破骨細(xì)胞活化時(shí)，CTX和TRACP-5b的活性程度與骨吸收能力呈正相關(guān)，直接反映破骨細(xì)胞的活性及骨吸收功能的強(qiáng)弱[6]。本研究中，入組患者術(shù)前CTX豐度、 TRACP-5b活性增強(qiáng)，提示機(jī)體成骨及破骨功能亢進(jìn)，存在高動(dòng)力性骨病。2016年8月，改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)針對(duì)CKD-MBD明確提出，心血管鈣化應(yīng)被列為CKD-MBD管理中的重要內(nèi)容。既往研究[7]證實(shí)，心血管事件是維持性血液透析患者臨床死亡的主要原因。因此，當(dāng)CKD 3至5期的患者出現(xiàn)心血管鈣化時(shí)，應(yīng)將心血管事件列為最高級(jí)別風(fēng)險(xiǎn)加以重視和管理；目前，冠狀動(dòng)脈鈣化積分是評(píng)估心血管意外的重要指標(biāo)之一，監(jiān)測(cè)冠狀動(dòng)脈鈣化積分可更安全合理地評(píng)估術(shù)后患者冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)后。

2008年日本透析醫(yī)學(xué)會(huì)(JSDT)指南首先提出了iPTH與死亡率呈寬松“J型”曲線關(guān)系。但2009年的KDIGO指南借鑒了多項(xiàng)新的循證學(xué)依據(jù)，認(rèn)為iPTH與臨床預(yù)后更合乎“U型”曲線關(guān)系；并得出了尿毒癥患者iPTH的合理區(qū)間為2～9倍的模糊范圍[8]。研究[9]結(jié)果顯示，當(dāng)iPTH<150 ng/L，高水平堿性磷酸酶(4 120 U/L)與死亡率呈正相關(guān)，低iPTH水平同樣是透析患者營(yíng)養(yǎng)不良-炎癥復(fù)合物的一部分。因此，PTH水平需要維持在一個(gè)合理范圍，過(guò)高或過(guò)低均不利于正常Ca和P的調(diào)控。PTX后患者低iPTH始終是臨床治療的難點(diǎn)[10]。

在本研究中，TPTX后患者TRACP-5b活性、CTX豐度較術(shù)前顯著降低，顯示術(shù)后短期內(nèi)破骨細(xì)胞活性降低；而B(niǎo)-ALP活性明顯增強(qiáng)提示成骨細(xì)胞功能上調(diào)，機(jī)體骨礦化加速，臨床骨痛等骨饑餓相關(guān)癥狀快速緩解且療效確切。然而，患者術(shù)后iPTH水平進(jìn)一步降低，低iPTH患者成骨細(xì)胞活性短期劇烈增強(qiáng),機(jī)體破骨細(xì)胞活性降低，游離血Ca大量參與骨骼鈣化及異位礦化。此時(shí)外源性補(bǔ)充特立帕肽，6個(gè)月后試驗(yàn)組患者Ca、P、iPTH水平，以及CTX豐度、TRACP-5b活性顯著升高，冠狀動(dòng)脈鈣化積分顯著降低，提示該藥物可有效糾正骨吸收抑制狀態(tài)，促使腸道吸收游離鈣增多[11]，有效緩解了低鈣血癥引發(fā)的相關(guān)癥狀，且心血管相關(guān)事件的發(fā)生率顯著降低。

綜上所述，術(shù)后患者短期內(nèi)iPTH劇烈波動(dòng)，成骨細(xì)胞功能上調(diào)，破骨細(xì)胞活性降低，成骨-破骨細(xì)胞偶聯(lián)活化機(jī)制被破壞。特立帕肽可有效改善骨吸收抑制狀態(tài)，避免了游離Ca迅速參與骨形成，同時(shí)促進(jìn)腸道游離Ca的吸收，進(jìn)而減少異位鈣化、心血管不良事件的發(fā)生，降低患者死亡率。因此，TPTX后低iPTH患者，建議予特立帕肽治療。本研究尚存在一定局限性：為單中心研究，隨訪時(shí)間不充分；入組患者疾病特異性導(dǎo)致了血液透析起止時(shí)間未嚴(yán)格統(tǒng)一；不同患者的個(gè)體化透析與血樣采集的時(shí)間間隔存在差異。今后將進(jìn)一步深入研究以完善結(jié)果，夯實(shí)結(jié)論。