劉麗雅 張 建 楊 濛 宋純東 翟文生

1 臨床資料患兒女，8歲。2019年8月上旬因出現(xiàn)皮膚瘀斑至外院就診，查血小板計數(shù)為1×109/L，血常規(guī)的其他指標均無異常。骨髓涂片檢查結(jié)果示：骨髓增生活躍，血小板散在可見。外院診斷為原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)，先后予糖皮質(zhì)激素[潑尼松1.5 mg/(kg·d)，口服7 d]、丙種球蛋白(1 g/kg，靜脈滴注2 d)、重組人IL-11[25 μg/(kg·d)，皮下注射6 d)]治療后血小板計數(shù)最高升至94 ×109/L，2 d后降至5×109/L，之后再予上述藥物治療，血小板計數(shù)復升至39×109/L。為求進一步治療，至河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科就診。2019年9月3日第1次入院，患兒血小板計數(shù)為8×109/L，伴肉眼血尿，查體見雙下肢皮膚散在瘀斑，肝脾無腫大，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，完善傳染病篩查、肝腎功能、凝血功能、甲狀腺功能三項、自身抗體等檢查，結(jié)果均無異常，排除引起血小板計數(shù)減少的相關(guān)繼發(fā)性因素，診斷為ITP，再次予糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、重組人IL-11治療(用法、用量同前)，多次復查血小板計數(shù)均<10×109/L，予血小板(1個治療量)輸注后升至95×109/L。肉眼血尿持續(xù)1周后消失。骨髓活組織檢查(簡稱活檢)示：骨髓象增生活躍，血小板呈小簇狀、散在可見；骨髓活檢傾向于免疫性血小板減少，未見幼稚細胞增多，巨核細胞未見明顯病態(tài)造血，暫不支持典型骨髓增生異常綜合征或白血病的組織形態(tài)學改變。結(jié)合患兒的癥狀、體征、實驗室檢查結(jié)果，仍支持目前診斷。出院后予潑尼松40 mg/d口服，每周減量5 mg，囑定期門診隨訪。隨訪期間，患兒血小板計數(shù)波動于(6～16)×109/L。

2019年11月18日，患兒因頭暈、嘔吐、頭痛2 d再次至河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院就診。查血小板計數(shù)為6×109/L，顱腦MRI檢查示：右側(cè)枕、頂部硬膜下血腫；右側(cè)額、頂、枕、顳部，右側(cè)大腦鐮處，左側(cè)額部硬膜下血腫。本次就診時，患兒潑尼松口服劑量已按計劃減至20 mg/d。住院后加用丙種球蛋白(2 g/kg)治療，血小板計數(shù)無明顯升高；遂予輸注1個治療量血小板，血小板計數(shù)仍<10×109/L。經(jīng)患兒家長知情同意，于2019年11月20日加用磷酸奧司他韋顆粒45 mg，2次/d口服，潑尼松繼續(xù)減量(每周減5 mg)至停用，3 d后血小板計數(shù)升至正常范圍，1周后血小板計數(shù)為419×109/L。磷酸奧司他韋顆粒服用時間為2周。

出院后3個月內(nèi)門診隨訪，監(jiān)測結(jié)果顯示患兒血小板計數(shù)維持于正常范圍。2020年2月15日患兒查血小板計數(shù)為12×109/L，自行口服45 mg磷酸奧司他韋顆粒(2次/d)，3 d后血小板計數(shù)升至313×109/L，2周后停用。停藥后每月復查1次血常規(guī)，血小板計數(shù)均處于正常范圍。末次復查時間為2021年2月6日，血小板計數(shù)為276×109/L。

2 討 論ITP為一種自身免疫性出血性疾病，臨床以血小板減少為主要特點。研究[1-2]認為，ITP主要的病理機制為血小板的膜糖蛋白(glycoprotein, GP)產(chǎn)生了血小板特異性抗體，致使循環(huán)中的血小板被清除。70%～80%的ITP患者的特異性血小板抗體為抗GPⅡb/Ⅲa抗體，20%～40%為抗GPⅠbα抗體，另部分患者兩者兼具或具有其他針對GP產(chǎn)生的抗體。有研究發(fā)現(xiàn)，由抗GPⅡb/Ⅲa抗體介導的血小板清除為經(jīng)典的Fc依賴性途徑。一線治療中的糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白主要通過抑制自身抗體的產(chǎn)生、封閉網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的Fc受體等減少血小板破壞，故具有抗GPⅡb/Ⅲa抗體患者對其治療的反應尚可；而針對以產(chǎn)生抗GPⅠbα抗體為主的患者療效欠佳。研究[3-4]結(jié)果顯示，抗GPⅠbα抗體介導的血小板減少為非Fc依賴性途徑。

動物實驗結(jié)果顯示，在抗GPⅠbα抗體介導的ITP小鼠模型體內(nèi)，存在非Fc依賴性的血小板清除途徑，即血小板的GP在唾液酸酶的作用下可發(fā)生脫糖效應，從而暴露出N-乙酰葡糖胺(N-acetylglucosamine，GlcNac)[5-6]，后者的暴露是血小板清除的信號之一[7]，這些血小板在脫糖后即發(fā)生去唾液酸化，通過結(jié)合肝臟庫普弗細胞的巨噬細胞分子-1(macrophage molecule 1，MAC-1)受體和肝細胞去唾液酸糖蛋白受體(Ashwell-morell受體)，進而被肝臟細胞清除[5-6]。應用唾液酸酶抑制劑可逆轉(zhuǎn)上述病理生理過程[5-8]。

2010年，Alioglu等[9]報道，通過對1例A型流行性感冒(簡稱流感)合并ITP的患兒應用含有唾液酸酶抑制劑的藥物(磷酸奧司他韋)進行治療后發(fā)現(xiàn)，該患兒血小板計數(shù)逐步恢復至或接近正常范圍；顯示了去唾液酸化在血小板清除中的重要作用。Shao等[10]在2014年報道了1例成人慢性ITP患者的病史資料，其抗GPⅠb/Ⅸ抗體呈陽性，對糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、重組人血小板生成素(TPO)、利妥昔單抗、達那唑和長春地辛等藥物的治療反應均欠佳，在給予5 d的磷酸奧司他韋治療后，患者的血小板計數(shù)升至正常范圍，且療效持久。而將磷酸奧司他韋應用于由其他抗體(如抗GPⅡb/Ⅲa抗體)介導的ITP時，療效欠佳。Revilla等[11]的一項多中心研究結(jié)果顯示，對35例ITP患者(其中16例為難治性ITP，19例為常規(guī)治療反應尚可的普通型ITP)進行臨床觀察，與普通型ITP相比，難治性ITP患者的抗GPⅠbα抗體陽性比例較高，共有10例難治性ITP患者接受了磷酸奧司他韋治療，服用劑量參考流感治療的使用劑量，開始顯效的平均時間為18 d(范圍為5～42 d)，服用平均療程17 d(范圍為5～120 d)，4例患者停用磷酸奧司他韋后臨床持續(xù)有效(隨訪時間為120～630 d)。臨床研究結(jié)果顯示，在難治性ITP患者中，磷酸奧司他韋的療效顯著，治療總有效率為40%；當磷酸奧司他韋與血小板生成素受體激動劑(TPO-RAs)或免疫抑制劑聯(lián)合使用時，治療有效率增至66.7%。對于以上結(jié)果，筆者分析，磷酸奧司他韋作為一種安全性較好的藥物，雖然有助于抑制非Fc依賴性途徑介導的血小板清除和凋亡，但可能仍需要聯(lián)合其他藥物(如TPO-RAs或免疫抑制劑)治療來增加血小板的生成。

磷酸奧司他韋作為病毒唾液酸酶的抑制劑常用于流感的治療，目前國內(nèi)鮮見有關(guān)磷酸奧司他韋治療ITP的報道。國外相關(guān)研究[12-13]結(jié)果顯示，磷酸奧司他韋在治療合并流感的兒童或成人ITP患者時，可顯著提高血小板計數(shù)，但這種治療效果似乎與流感本身無關(guān)。Nan等[14]認為，磷酸奧司他韋的治療靶點并不局限于血小板，還可能存在對免疫靶細胞唾液酸酶的抑制，從而通過調(diào)節(jié)免疫反應來減少抗體生成，進而達到治療血小板減少的目的。盡管以上研究團隊在使用磷酸奧司他韋治療ITP的過程中顯示出了良好的治療反應，但目前尚無有關(guān)磷酸奧司他韋治療ITP可借鑒的臨床標準。本例患兒為重型ITP，臨床表現(xiàn)為先后出現(xiàn)的肉眼血尿、顱內(nèi)出血，對糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白和輸注血小板治療的反應欠佳，血小板特異性抗體未明。該患兒臨床無合并流感的表現(xiàn)，但加用磷酸奧司他韋3 d即顯效，服用1周停藥后，療效可持續(xù)約3個月；由于第1次治療停藥后患兒出現(xiàn)血小板計數(shù)下降，故有待進一步探索增加磷酸奧司他韋服用療程后的臨床反應。

血小板GP的去唾液酸化，可引起非Fc依賴性的血小板清除，而抗GPⅠbα抗體可引發(fā)這一過程。ITP患者的抗GPⅠbα抗體陽性，并伴有嚴重的血小板計數(shù)低下，可能會出現(xiàn)對常規(guī)治療的反應欠佳。因此，對于這類群體，是否可以聯(lián)合使用唾液酸酶抑制劑作為一種治療策略，有待于未來更多的臨床樣本分析和觀察研究予以明確。