王明尉

北京市昌平區(qū)醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 102200

糖尿病是由環(huán)境、飲食及遺傳等多方面因素共同作用而形成的一組以高血糖為特征的臨床綜合征[1]，2型糖尿病是指以胰島素抵抗為主， 同時存在胰島素分泌不足或胰島素相對不足為主伴胰島素抵抗的糖尿病類型。 肥胖、胰島素抵抗與此病的產(chǎn)生及進展有密切聯(lián)系，此病容易誘發(fā)多種不良并發(fā)癥，可導(dǎo)致器官功能障礙和衰竭，甚至致殘或致死。 2 型糖尿病的治療強調(diào)早期、長期、綜合和措施個體化，合理的治療可以維持患者良好的營養(yǎng)狀況和生活質(zhì)量，防治急性代謝紊亂，預(yù)防和延緩慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[3]。在2 型糖尿病的自然病程中，對外源性的血糖控制手段的依賴會逐漸增大，臨床上常需要口服藥物與注射降糖藥聯(lián)合治療。國內(nèi)外的2 型糖尿病相關(guān)指南及共識均推薦二甲雙胍作為2 型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥，GLP-1 是腸道分泌的腸促胰素， 即胰高血糖素樣肽-1 （glucagon-like peptide-1，GLP-1）， 利拉魯肽是一種酰化 GLP-1，稱之為GLP-1 類似物，具有降糖、改善胰島素抵抗、減重等作用。這兩種藥物的聯(lián)用所產(chǎn)生的療效目前已獲得臨床認(rèn)可[4]?；诖耍狙芯繉Ρ本┦胁絽^(qū)醫(yī)院收治的80 例2 型糖尿病患者采用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療后的臨床效果進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2020 年1 月至 2021 年 1 月北京市昌平區(qū)醫(yī)院收治的80 例2 型糖尿病患者作為研究對象，對照組中，男性 28 例，女性 12 例；年齡（60.2±5.3）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）（28.6±2.0）kg/m2；病程（4.2±0.8）年。 研究組中，男性 29 例，女性 11 例；年齡（60.9±5.5）歲；BMI（28.8±2.1）kg/m2；病程（4.3±0.6）年。兩組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[5]；②BMI 指數(shù)＞24 kg/m2；③年齡＞20 歲；④無酗酒。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①正接受透析治療；②造血及凝血功能障礙；③合并急性并發(fā)癥（如糖尿病酮癥酸中毒等）及其他嚴(yán)重慢性并發(fā)癥；④研究前半個月接受胰島素治療；⑤臟器功能受損、精神障礙；⑥嚴(yán)重性胃腸道疾??；⑦并發(fā)其他代謝性疾病及免疫性疾??；⑧研究藥物過敏。所有患者及家屬均知情同意本研究，本研究已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合格列美脲：以1.5～2.0 g/d的劑量予以患者二甲雙胍(山西好醫(yī)生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H14021914，生產(chǎn)批號：20210122，規(guī)格：0.25 g）進行口服治療，期間密切觀察用藥不良反應(yīng)及檢測血糖水平，可依據(jù)肝腎功能及降糖情況對用藥劑量進行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整， 但應(yīng)將每日最大用藥劑量控制在＜2.0 g。 以每日 1～2 mg 劑量的格列美脲[賽諾菲(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20057672，生產(chǎn)批號：20200820，規(guī)格：2 mg]進行口服，每日最大維持用藥劑量應(yīng)控制在＜6 mg。

研究組聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍及利拉魯肽：其中二甲雙胍（山西好醫(yī)生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H14021914，生產(chǎn)批號：20200914，規(guī)格：0.25 g）治療方法與對照組一致，指導(dǎo)患者晨起后皮下注射利拉魯肽[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20160037，生產(chǎn)批號：20200519，規(guī)格：3 ml∶18 mg]，0.6 mg/d。治療 1 周后，若空腹血糖水平≥8 mmol/L，可將用藥劑量調(diào)整增加至1.2 mg/d，治療4 周后，若其空腹血糖及餐后2 h 血糖指標(biāo)仍未達標(biāo)，即可將用藥劑量增加至1.8 mg/d。

兩組患者共接受治療3 個月，期間指導(dǎo)其合理飲食及運動。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的療效、血糖、胰島β 細胞功能、血脂、BMI 及不良反應(yīng)。

①療效：顯效為臨床癥狀消失，血糖水平穩(wěn)定在正常水平；有效為臨床癥狀改善，血糖指標(biāo)降低程度在10%左右；無效為與以上療效標(biāo)準(zhǔn)描述不相符[6]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ②血糖：以葡萄糖氧化酶法對空腹血糖及餐后2 h 血糖指標(biāo)進行檢測，并以免疫比濁法對糖化血紅蛋白指標(biāo)進行檢測。 ③胰島β 細胞功能：穩(wěn)態(tài)模型胰島β 細胞分泌指數(shù)（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）=[20×空腹胰島素（μU/ml）/空腹血糖（mmol/L）-3.5]×100%；穩(wěn)態(tài)模型胰島抵抗指數(shù)（homeostasis model aassessmentinsulin resistance，HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L)×空腹胰島素（μU/ml）/22.5。④血脂：使用全自動生化分析儀[廠家：貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國），型號：AU5800]對各項血脂指標(biāo)進行檢測，并嚴(yán)格按照試劑盒（廠家：上海瑞番生物科技有限公司） 要求進行檢測工作。⑤BMI： 治療前后依據(jù)患身高及體重對BMI 值進行測定，BMI=體重（kg）/身高2（m2）。 ⑥不良反應(yīng)：包括胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心嘔吐）、低血糖、頭痛。 不良反應(yīng)總發(fā)生率=（胃腸道反應(yīng)+低血糖+頭痛）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

研究組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)的比較

治療前兩組的血糖水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖水平均低于治療前，且研究組治療后的各項血糖指標(biāo)低于對照組， 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)的比較（）

表2 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)的比較（）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 糖化血紅蛋白（%）空腹血糖（mmol/L）餐后2 h 血糖（mmol/L）對照組（n=40）治療前治療后研究組（n=40）治療前治療后8.72±1.42 7.80±0.99a 9.45±1.67 8.82±0.85a 13.46±2.59 9.25±0.83a t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值8.65±1.38 7.26±0.95a 0.223 0.823 2.489 0.014 9.57±1.40 6.23±0.74a 0.348 0.728 14.534 0.000 13.57±2.68 8.35±0.79a 0.186 0.852 4.967 0.000

2.3 兩組患者治療前后胰島β 細胞功能的比較

治療前兩組的胰島β 細胞功能比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型胰島β 細胞分泌指數(shù)、 穩(wěn)態(tài)模型胰島抵抗指數(shù)均低于治療前， 且研究組治療后的各項胰島β 細胞功能指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組患者治療前后胰島β 細胞功能的比較（）

表3 兩組患者治療前后胰島β 細胞功能的比較（）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 空腹胰島素（μU/ml）穩(wěn)態(tài)模型胰島β細胞分泌指數(shù)穩(wěn)態(tài)模型胰島抵抗指數(shù)對照組（n=40）治療前治療后研究組（n=40）治療前治療后12.39±3.14 10.25±2.94a 3.29±0.13 2.58±0.02a 1.29±0.03 0.58±0.02a t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值12.53±3.21 8.78±2.68a 0.197 0.844 2.337 0.022 3.27±0.14 1.25±0.01a 0.662 0.509 376.180 0.000 1.28±0.03 0.25±0.02a 1.490 0.140 73.790 0.000

2.4 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)的比較

治療前兩組的血脂指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇指標(biāo)均低于治療前，且研究組治療后的各項血脂指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表 4）。

表4 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)的比較（）

表4 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)的比較（）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）對照組（n=40）治療前治療后研究組（n=40）治療前治療后6.35±0.30 4.54±0.40a 4.81±0.22 3.95±0.27a 3.26±0.75 2.64±0.38a t 兩組治療前比較值P 兩組治療前比較值t 兩組治療后比較值P 兩組治療后比較值6.32±0.44 3.75±0.42a 0.356 0.722 8.614 0.000 4.72±0.23 3.05±0.12a 1.788 0.077 19.264 0.000 3.32±0.82 2.05±0.16a 0.341 0.733 9.050 0.000

2.5 兩組患者治療前后BMI 指標(biāo)的比較

治療前兩組患者的BMI 指標(biāo)比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的BMI 指標(biāo)均低于治療前，且研究組治療后的BMI 指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表 5）。

表5 兩組患者治療前后BMI 指標(biāo)的比較（）

表5 兩組患者治療前后BMI 指標(biāo)的比較（）

組別 治療前 治療后 t 值 P 值對照組（n=40）研究組（n=40）t 值P值28.61±2.00 28.81±2.10 0.436 0.663 25.52±1.48 22.69±1.36 8.904 0.000 7.854 15.470 0.00 0.00 00

2.6 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表 6）。

表6 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

2 型糖尿病是一種漸進性疾病，其治療目標(biāo)應(yīng)是在強調(diào)嚴(yán)格血糖控制的基礎(chǔ)上，全面控制血管病變風(fēng)險，延緩疾病的進展和預(yù)防慢性并發(fā)癥和動脈粥樣硬化性血管病，最終改善生活治療及降低死亡率[7]。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的血糖水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后的糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2 h 血糖水平均低于治療前， 且研究組治療后的各項血糖指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療前兩組的血脂指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇指標(biāo)均低于治療前， 且研究組治療后的各項血脂指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。 提示利拉魯肽與二甲雙胍的聯(lián)用可明顯改善2 型糖尿病患者的血糖及血脂水平，增強療效。二甲雙胍為2 型糖尿病的一線用藥[8]，二甲雙胍通過肝細胞膜G 蛋白恢復(fù)胰島素對腺苷環(huán)化酶的抑制，減少肝糖異生及肝糖輸出，促進無氧糖酵解，增加骨骼肌等組織攝取和利用葡萄糖，抑制或延緩維持胃腸道葡萄糖吸收， 改善代謝， 升高血中GLP-1 濃度，增加胰島素敏感性的作用，此外還有增加纖溶、抑制纖溶酶原激活抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI-I），改善血脂譜等作用[9]。 但是，單藥二甲雙胍可能存在降糖效果不佳，體重下降不理想等情況。 格列美脲為臨床常見口服降糖藥，可對β 胰島細胞分泌胰島素進行刺激，其降糖作用有賴于尚存在功能β 細胞的數(shù)量（30%以上），若胰島β 細胞功能衰竭，將不會有效，且存在低血糖、體重增加等不良反應(yīng)。利拉魯肽可增強葡萄糖依賴性的胰島素分泌和抑制葡萄糖依賴性異常增高的胰高糖素的分泌，減少胃排空，減少食物攝入，促進β 細胞增殖和再生、減少脂肪堆積及增加胰島素敏感性[10-12]。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組的胰島β 細胞功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組的空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型胰島β 細胞分泌指數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型胰島抵抗指數(shù)均低于治療前，且研究組治療后的各項胰島β 細胞功能指標(biāo)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1的降糖效應(yīng)至少有以下四方面： ①促進胰島素分泌，并具有血糖依賴性； ②減少α 細胞的胰高糖素分泌，肝糖輸出減少，協(xié)同胰島素降糖；③作用于中樞的飽食中樞，增加飽感，減少攝食，減少胃排，間接降低血糖；④減重，利拉魯肽與人體天然GLP-1 有97%氨基酸序列高度同源，非同源性僅3%，保留了GLP-1 的全部生物活性[13]。 故2 型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽可改善胰島素分泌功能、減少胰島素抵抗、降糖效果確切，顯著改善血脂譜，減重作用明顯[14-16]。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療方案的實施可明顯提高2 型糖尿病治療效果，該治療方案利于有效降低患者的血糖和BMI， 改善血脂譜及胰島功能，且治療安全性較高，無明顯副作用，值得推廣。