張 儉 謝冰松 林丹娜 易青青 張?jiān)玛?yáng)

深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣東深圳 518000

在全球化發(fā)展背景下，全球的老齡化問(wèn)題不斷加劇，而老年人群中的糖尿病患者逐年增多。 糖尿病是一種由遺傳、環(huán)境因素相互影響而導(dǎo)致的糖代謝紊亂性疾病，是影響中老年人群生命健康的主要慢性病之一[1]。 近年來(lái)，糖尿病的發(fā)病率逐年提高，而隨著病情的發(fā)展，容易引發(fā)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生命健康。目前對(duì)于口服降糖藥物不理想的患者一般建議盡早應(yīng)用胰島素治療。甘精胰島素是一種見(jiàn)效快的長(zhǎng)效胰島素，是模擬人生理基礎(chǔ)胰島素分泌的人胰島素類(lèi)似物，具有作用平穩(wěn)，無(wú)血藥濃度峰值等特點(diǎn)，能持續(xù)、平穩(wěn)地降低血糖水平[2-3]。格列美脲則是新一代的磺脲類(lèi)降糖藥物，具有良好的降糖藥物，能改善胰島功能，改善早期胰島素分泌不足問(wèn)題，與胰島素聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮良好的療效，促進(jìn)患者血糖水平的降低。深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院對(duì)老年2 型糖尿病患者應(yīng)用甘精胰島素和格列美脲治療取得了滿(mǎn)意效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集龍華區(qū)社區(qū)健康中心2018 年5 月至2019 年5 月收診的老年糖尿病患者300 例的臨床資料，按照患者的治療方法分組，對(duì)照組150 例，男53例，女 97 例；年齡 62～83 歲，平均（72.8±4.5）歲；病程 2～18 年，平均（10.4±2.5）年；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為17.3～27.5 kg/m2，平均（22.3±1.0）kg/m2。 觀察組150例，男 56 例，女 94 例；年齡 64～85 歲，平均（73.1±4.7）歲；病程 2~17 年，平均（10.1±2.6）年；體重指數(shù)（body mass index，BMI）為 17.0～27.9 kg/m2，平均（22.5±1.1）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO 制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡≥60 歲，性別不限；③臨床資料完整。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心肝腎等其他嚴(yán)重臟器功能障礙者；②合并糖尿病并發(fā)癥的患者；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏的患者；④治療依從性差者。 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予甘精胰島素[賽諾菲（北京）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20140052，批號(hào)：3B055A]治療，于每晚睡前皮下注射，初始劑量為0.2 IU/kg，隨后根據(jù)患者的血糖水平變化調(diào)整用藥劑量，最大劑量可達(dá)40 IU/d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予格列美脲[賽諾菲（北京）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20057672，批號(hào)：3JB089]治療，于晨起空腹口服 1.0 mg/d，1 次/d，根據(jù)血糖水平可適當(dāng)增加劑量，最大劑量為4.0 mg/d。兩組患者均連續(xù)用藥治療3 個(gè)月，在上述治療措施基礎(chǔ)上，由專(zhuān)門(mén)的醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)患者的日常飲食，適度運(yùn)動(dòng)鍛煉。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效為治療3 個(gè)月后，患者的空腹血糖≤6.4 mmol/L，餐后2 h 血糖水平≤7.8 mmol/L；有效為治療3 個(gè)月后， 患者的空腹血糖>6.4 mmol/L，≤7.8 mmol/L，餐后 2 h 血糖>7.8 mmol/L，≤11.1 mmol/L；無(wú)效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。 ②血糖水平：治療前后檢測(cè)空腹血糖、餐后2 h 血糖和糖化血紅蛋白水平。 ③腎功能指標(biāo)：治療前后采集外周靜脈血5 ml，分離血清后采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀BS-200 檢測(cè)血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平和血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）水平。 ④安全性指標(biāo)：記錄治療期間發(fā)生的低血糖等不良反應(yīng)發(fā)生狀況，主要有低血糖、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血糖水平的比較

治療前兩組的血糖水平各指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療 3 個(gè)月后，兩組患者的血糖水平指標(biāo)均低于治療前，且觀察組治療后的血糖水平指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 2）。

表2 兩組患者治療前后血糖水平的比較（）

表2 兩組患者治療前后血糖水平的比較（）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) 空腹血糖（mmol/L）治療前 治療后餐后 2 h 血糖（mmol/L）治療前 治療后糖化血紅蛋白（%）治療前 治療后觀察組對(duì)照組t 值P 值150 150 10.17±2.13 10.12±2.10 0.205 0.838 5.49±0.45a 6.47±0.69a 14.570＜0.05 15.62±2.55 15.48±2.45 0.485 0.628 7.28±0.67a 8.30±0.98a 10.523＜0.05 7.72±1.06 7.63±1.04 0.742 0.459 5.10±0.56a 6.32±0.78a 15.561＜0.05

2.3 兩組患者腎功能指標(biāo)的比較

兩組患者治療前和治療后的Scr 水平和BUN 水平組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后的Scr 水平和BUN 水平均低于治療前， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表 3）。

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)的比較（）

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)的比較（）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) Scr（μmol/L）治療前 治療后BUN（mmol/L）治療前 治療后觀察組對(duì)照組t 值P 值150 150 134.5±15.4 134.0±15.2 0.283 0.777 102.4±8.9a 104.1±9.5a 1.599 0.111 12.3±1.5 12.1±1.4 1.194 0.234 6.2±1.1a 6.3±1.0a 0.824 0.411

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者治療期間均未出現(xiàn)低血糖等明顯不良反應(yīng)。

3 討論

糖尿病主要發(fā)生在中老年人群中，隨著社會(huì)老齡化問(wèn)題的加劇和人們飲食結(jié)構(gòu)、 飲食方式的調(diào)整，糖尿病患者逐年增多，而絕大多數(shù)的老年糖尿病患者是2 型糖尿病。 持續(xù)的高血糖水平是2 型糖尿病患者的主要特征，也是糖尿病發(fā)生進(jìn)展、導(dǎo)致并發(fā)癥的重要機(jī)制之一[5]。 持續(xù)的高血糖水平會(huì)導(dǎo)致胰島β 細(xì)胞的分泌異常，葡萄糖雖然是刺激胰島β 細(xì)胞合成胰島素的重要因子，但是長(zhǎng)期的高血糖水平也會(huì)使得機(jī)體對(duì)胰島素需求量不斷增加，β 細(xì)胞持續(xù)處于活化狀態(tài)，因此隨著時(shí)間的推移會(huì)導(dǎo)致β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性降低乃至耗竭。 另外，持續(xù)的高血糖水平也會(huì)通過(guò)一系列的機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙、一氧化氮生物利用度降低等，引起神經(jīng)病變、腎病等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前臨床上認(rèn)為2 型糖尿病的發(fā)生進(jìn)展與胰島β 細(xì)胞功能缺陷和胰島素抵抗現(xiàn)象密切相關(guān)，多數(shù)老年2 型糖尿病患者伴有胰島素抵抗現(xiàn)象，且胰島細(xì)胞功能持續(xù)減退，僅采用口服降糖藥物治療難以有效降低血糖水平，還需要應(yīng)用胰島素治療。 甘精胰島素是目前臨床上較為常用的一類(lèi)胰島素，其是長(zhǎng)效的人胰島素類(lèi)似物，其結(jié)構(gòu)上的A 鏈第21 位門(mén)冬氨酸改為甘氨酸，B 鏈 C 端增加了2 個(gè)精氨酸分子，結(jié)構(gòu)發(fā)生一定變化，使得其功能也發(fā)生了明顯的變化。 在老年糖尿病患者的臨床治療中， 甘精胰島素是較為常用的一種胰島素，是一種長(zhǎng)效人胰島素類(lèi)似物，在皮下注射后能緩慢吸收，作用時(shí)間維持24 h。每日僅需皮下注射一次，就能滿(mǎn)足基礎(chǔ)胰島素需求，促進(jìn)患者血糖水平平穩(wěn)降低[6-7]。甘精胰島素模擬人的正常生理狀態(tài)下胰島素分泌， 而且甘精胰島素不會(huì)出現(xiàn)血藥濃度峰值，能保證患者24 h 血糖水平的穩(wěn)定，從而能有效避免低血糖事件發(fā)生，用藥安全性高，用藥時(shí)間不受飲食時(shí)間等的影響，每日僅需用藥一次，尤其適用于老年糖尿病患者[8]。

臨床研究表明，老年糖尿病患者的胰島β 細(xì)胞功能每年下降約10%，導(dǎo)致血糖無(wú)法控制在正常范圍內(nèi)，需使用胰島素治療。胰島素替代療法是常用的治療方法，停用口服降糖藥物，單用胰島素治療。但是部分患者單用胰島素難以達(dá)到理想的治療效果，需采用胰島素補(bǔ)充療法，即在原有口服降糖藥物基礎(chǔ)上加用胰島素治療。雖然甘精胰島素在老年2 型糖尿病患者中應(yīng)用效果肯定，安全性高，但是甘精胰島素對(duì)患者的胰島功能改善、 緩解胰島素抵抗現(xiàn)象的效果不明顯，部分患者的血糖持續(xù)居高不下，往往需配合使用口服降糖藥物，促進(jìn)血糖水平的控制[9]。既往臨床上常應(yīng)用甘精胰島素來(lái)控制空腹血糖水平，并配合二甲雙胍治療聯(lián)合促進(jìn)整體血糖水平控制在理想范圍內(nèi)，療效及安全性已得到臨床充分證實(shí)。本研究中應(yīng)用的格列美脲是新一代的長(zhǎng)效磺脲類(lèi)降糖藥物[10]，磺脲類(lèi)降糖藥物最早于2001 年在我國(guó)推廣應(yīng)用， 本研究的中格列美脲是第三代的磺脲類(lèi)降糖藥物，其主要用于老年2 型糖尿病患者中，不適用于1 型糖尿病患者，也不適用于伴有酮癥酸中毒的2 型糖尿病患者。本研究結(jié)果顯示，觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療后的空腹血糖、餐后 2 h 血糖、糖化血紅蛋白均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。 格列美脲是新型的長(zhǎng)效磺脲類(lèi)口服降糖藥物，其與傳統(tǒng)的磺脲類(lèi)藥物不同，其作用點(diǎn)是分子質(zhì)量更小的β 鏈蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量?jī)H為65 000， 能通過(guò)與磺脲類(lèi)受體65KDa 亞單位結(jié)合，在胰島素分泌的第一相、第二相均能起到促進(jìn)作用，從而促進(jìn)血糖水平的降低[11-12]。而且格列美脲的生理性促胰島素分泌作用于血糖水平密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體的血糖水平降低，促胰島素分泌的作用也隨之減弱，從而能避免低血糖事件發(fā)生，安全性高[13]。 另外，格列美脲在糖尿病患者中應(yīng)用能激活胰島素受體后途徑， 能在外周組織中發(fā)揮出模擬胰島素功能，促使細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 （glucose transporter 4，GLUT4）數(shù)量顯著增加，而遴選化GLUT4 的數(shù)量大量減少，增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，從而促進(jìn)胰島素抵抗現(xiàn)象的改善， 對(duì)于促進(jìn)血糖水平降低，穩(wěn)定病情有重要意義。 因此，格列美脲不僅能促進(jìn)胰島素分泌，還能起到胰島素增敏作用，與甘精胰島素聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮協(xié)同作用機(jī)制， 增強(qiáng)甘精胰島素的作用，有效促進(jìn)血糖水平的降低，且能避免胰島素相關(guān)的低血糖、體重增加等不良反應(yīng)，增強(qiáng)患者的安全性和耐受性。 在用藥方法上，格列美脲的用藥方法也十分簡(jiǎn)單，于晨起空腹服藥1 次即可，十分適宜老年患者應(yīng)用[14-15]。 格列美脲與甘精胰島素聯(lián)合應(yīng)用能發(fā)揮協(xié)同作用機(jī)制，更快的改善血糖水平，并促進(jìn)每日使用的胰島素劑量降至最低，能在一定程度上節(jié)省胰島素用量，而且在老年患者中應(yīng)用具有“一次服藥、一次注射”的特點(diǎn)，更適用于老年患者。 本研究結(jié)果顯示，兩組患者的Scr、BUN 水平比較， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示格列美脲在老年糖尿病患者中應(yīng)用不會(huì)對(duì)腎功能造成不良影響， 而且隨著血糖水平的控制，患者的腎功能也會(huì)有所好轉(zhuǎn)。

綜上所述，甘精胰島素聯(lián)合格列美脲治療老年糖尿病患者療效肯定，促進(jìn)血糖水平的控制，不會(huì)對(duì)患者的腎功能造成不良影響，安全性較高，且用藥方法簡(jiǎn)單，值得推廣。