鐘曉容 楊 楓

福建省福州市第一醫(yī)院腎內(nèi)科，福建福州 350009

腫瘤壞死因子受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）與腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor α，TNF-α）結(jié)合介導(dǎo)促炎癥反應(yīng)，激活了免疫應(yīng)答以及細(xì)胞凋亡的信號通路[1]。 近期的研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的TNFR1 和TNFR2 與糖尿病患者腎臟疾病進(jìn)展[2-3]、心血管事件和死亡率較高的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[4-5]。在危重癥合并急性腎臟損傷患者中， 循環(huán)中TNFR1 水平的升高與其腎臟恢復(fù)緩慢和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)[6]。 在血液透析患者中，TNFR 是全因死亡率的重要獨(dú)立預(yù)測因子[7]，TNFRs 水平升高與血液透析患者的心血管和（或）全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[8]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)腫瘤壞死因子受體 （circulating tumor necrosis factor receptor，cTNFR）水平與死亡率之間無關(guān)聯(lián)[9]。目前，血液透析患者TNFRs 水平與死亡率之間的關(guān)系仍存爭議。本研究的目標(biāo)是在一項(xiàng)基于血液透析人群的前瞻性研究中調(diào)查血漿TNFR1 和TNFR2 水平升高是否與遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，探討TNFR1 和TNFR2 預(yù)測維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者全因死亡和心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年 3 月 1 日至 4 月 1 日福州市第一醫(yī)院血液凈化中心的300 例MHD 患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 歲；②進(jìn)入透析時間＜3 個月；③隨訪期間轉(zhuǎn)入其他中心致失訪；④既往惡性腫瘤等。 所有患者均采用間歇性血液透析，每周2～3 次，每次4 h。 采用血液透析機(jī)（威高，DBB-27）、一次性使用威高聚砜膜透析器（F16）、碳酸氫鹽透析液進(jìn)行血液透析，血流量、透析液流量分別為 250～300、500 ml/min； 以動靜脈內(nèi)瘺或半永久長期透析導(dǎo)管為血管通路， 采用普通肝素或低分子肝素鈉抗凝。 原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎 104例（34.67%），糖尿病腎病 93 例（31%），高血壓腎病 63例（21%），多囊腎 12 例（4.0%），其他 28 例（9.33%）。 按照終點(diǎn)存活和死亡將入選患者分為存活組（245 例）和死亡組（55 例）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者均簽訂知情同意書。

1.2 方法

收集入組患者的基線資料，包括年齡、性別、透析齡、身高、體重、血壓、原發(fā)病、并發(fā)癥等。 所有患者均在入組首次透析前空腹采血，檢測血常規(guī)、生化、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、鐵蛋白、C 反應(yīng)蛋白、TNFR1、TNFR2 水平等。 TNFR1/TNFR2 ELISA 試劑盒購自福州碩博生物技術(shù)有限公司（201903）。計(jì)劃性隨訪所有患者2 年， 每3 個月檢測血常規(guī)、 生化、PTH 水平等， 根據(jù)檢查結(jié)果評估并調(diào)整透析處方，加強(qiáng)貧血的管理、營養(yǎng)的指導(dǎo)，糾正鈣磷代謝，控制高血壓等。觀察的終點(diǎn)事件為患者全因死亡及心血管疾病死亡， 其中心血管疾病死亡原因包括充血性心力衰竭、急性缺血性心臟病、嚴(yán)重心律失常等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理所有數(shù)據(jù)， 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，方差齊者采用One-Way ANOVA 分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分率（%）比較，采用χ2檢驗(yàn)。 采用Cox 回歸分析法分析患者全因死亡、心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）及約登指數(shù)評判 TNFR1、TNFR2 對 MHD 患者全因死亡、 心血管死亡的預(yù)測價(jià)值。以α=0.05 作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線臨床資料的比較

本研究共納入300 例MHD 患者，死亡組的年齡大于存活組，透析齡長于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 死亡組的收縮壓、糖尿病患者比例及TNFR1、TNFR2、CRP 水平高于存活組，血紅蛋白、白蛋白水平低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 兩組的其他因素比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表l）。

2.2 隨訪結(jié)局和死亡原因

300 例 MHD 患者至隨訪終點(diǎn)，有 55 例（18.33%）患者死亡，其中心血管疾病死亡20 例（36.36%），包括心力衰竭10 例，冠心病7 例，心源性猝死3 例；其他死亡原因包括腦卒中 15 例（27.27%），感染 9 例（16.36%），多臟器功能衰竭 4 例（7.27%），惡性腫瘤2例（3.6%），死因不明 5 例（9.09%）。

2.3 全因死亡及心血管疾病死亡的危險(xiǎn)因素分析

以是否有死亡為因變量（賦值：有=1，無=0），選擇性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：＞65 歲=1，≤65歲=0）、高血壓（賦值：有=1，無=0）、糖尿?。ㄙx值：有=1，無=0）。多變量 Cox 回歸分析結(jié)果顯示，TNFR1、TNFR2、ALB、年齡大、透齡長是MHD 患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01），TNFR1、TNFR2、LDL、透齡長、有糖尿病病史是MHD 患者心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.01）。

2.4 TNFR1、TNFR2 預(yù)測 MHD 患者全因死亡和心血管疾病死亡的生存價(jià)值

TNFR1 預(yù)測MHD 患者全因死亡的ROC 曲線下面積為0.970，約登指數(shù)為0.835，預(yù)測患者心血管疾病死亡的敏感性為94.52%，特異性為89.00%；心血管疾病死亡的ROC 曲線下面積為0.905， 約登指數(shù)為0.678，預(yù)測患者心血管疾病死亡的敏感性為90.00%，特異性為77.83%。

TNFR2 預(yù)測MHD 患者全因死亡的ROC 曲線下面積為0.938，約登指數(shù)為0.778，預(yù)測患者心血管疾病死亡的敏感性為98.17%，特異性為 79.60%；心血管疾病死亡的ROC 曲線下面積為0.881，約登指數(shù)為0.679， 預(yù)測患者心血管疾病死亡的敏感性為95.00%，特異性為 72.86%（表 4、表 5）。

表4 TNFR1、TNFR2 預(yù)測MHD 患者全因死亡的生存價(jià)值

表5 TNFR1、TNFR2 預(yù)測MHD 患者心血管疾病死亡的生存價(jià)值

表1 兩組患者基線臨床資料的比較

表2 MHD 患者全因死亡的Cox 回歸分析

表3 MHD 患者心血管死亡的Cox 回歸分析

3 討論

本研究對 300 例 MHD 患者基線 TNFR1、TNFR2水平與生存率的關(guān)系進(jìn)行分析，在校正各種混雜因素后發(fā)現(xiàn)， 相對較高水平的 TNFR1、TNFR2 是 MHD 患者全因死亡、心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

TNFR1 和TNFR2 是Ⅰ型跨膜蛋白， 其特征在于胞外域中富含半胱氨酸， 而細(xì)胞內(nèi)片段沒有同源序列，并激活不同的信號通路[9]。 TNFR1 在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)，介導(dǎo)TNF-α 的促炎癥作用，包含1 個死亡域并激活外源性細(xì)胞凋亡。 相反，TNFR2 僅表達(dá)于較少的細(xì)胞類型，與內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移有關(guān)[10]。

迄今為止， 許多研究者已經(jīng)證明TNF 途徑參與了各種類型的腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制[11-12]，并且TNF 相關(guān)的生物標(biāo)志物也與蛋白尿或腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）[13]的水平有關(guān)。 然而，關(guān)于TNF 相關(guān)的生物標(biāo)志物是否能預(yù)測血液透析患者的預(yù)后知之甚少。 最近，Carlsson 等[14]報(bào)道，cTNFR水平不能預(yù)測207 例血液透析患者的死亡率。與其結(jié)果形成鮮明對比的是，本研究結(jié)果支持先前發(fā)現(xiàn)的相對較高的cTNFR 水平與各種疾?。òㄌ悄虿∧I病，甚至社區(qū)性疾病）的死亡率之間存在關(guān)聯(lián)[15-16]，其研究與筆者研究之間的爭議可能是由于以下原因。①由于用于TNFR 測量的ELISA 試劑盒不同，因此很難對這些結(jié)果進(jìn)行簡單比較；②西方血液透析患者的死亡率可能與TNFRs 以外的其他因素密切相關(guān)， 因?yàn)樵谘和肝龌颊咧杏^察到相當(dāng)大的死亡率差異。

白蛋白水平是反映透析患者營養(yǎng)狀態(tài)的最經(jīng)典指標(biāo)， 本研究死亡組患者的白蛋白顯著低于存活組，且與存活組相比，年齡更大、透析時間更長，是MHD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及透析患者長期預(yù)后的影響因素，也是死亡率增高的重要原因。

最近的薈萃分析支持循環(huán)中TNFR1 和TNFR2的增加是糖尿病患者心血管事件和死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[4]。 糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的重要病理生理機(jī)制之一是炎癥， 而在這些炎癥途徑中，TNFR 信號途徑在炎癥激活中起重要作用[17-18]。 糖尿病MHD 患者通常也處于慢性炎癥狀態(tài)，可能通過血管內(nèi)皮功能障礙和血管鈣化，進(jìn)而導(dǎo)致動脈粥樣硬化、心血管事件的發(fā)生，增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。 本研究也證實(shí)了TNFR 與心血管事件和死亡率之間的關(guān)系。

本研究為前瞻性研究設(shè)計(jì)，在終點(diǎn)事件之前收集血樣和危險(xiǎn)因素。當(dāng)然，本研究也存在一些限制，即使對終點(diǎn)事件的主要危險(xiǎn)因素進(jìn)行了調(diào)整，但仍然可能存在殘留混雜因素。筆者為單中心數(shù)據(jù)，缺乏多中心數(shù)據(jù)。另外，本研究只檢測 MHD 患者 TNFR1、TNFR2 的基線水平，未對TNFR1、TNFR2 進(jìn)行動態(tài)觀察，存在局限性，不能準(zhǔn)確地反映TNFR1、TNFR2 隨時間的變化趨勢。

綜上所述，MHD 患者的預(yù)后與TNFR 濃度升高密切相關(guān)，TNFR1、TNFR2 可獨(dú)立于其他因素預(yù)測MHD 患者全因死亡及心血管死亡，對MHD 患者預(yù)后的判斷具有重要價(jià)值。密切監(jiān)測循環(huán)TNFR 水平較高的MHD 患者，加強(qiáng)對該類患者監(jiān)測，提供相應(yīng)的干預(yù)措施，可以改善患者預(yù)后，提高患者的生存質(zhì)量。