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        某醫(yī)院硫辛酸注射液不良反應(yīng)29例回顧性分析

        2022-01-09 10:55:56楊秀婷陳紅紅劉桂鳳熊國營蔡紅
        藥品評(píng)價(jià) 2021年22期
        關(guān)鍵詞:溶媒硫辛酸回顧性

        楊秀婷,陳紅紅,劉桂鳳,熊國營,蔡紅

        1.南昌市第一醫(yī)院,江西 南昌 330008;2.江西省藥品檢驗(yàn)檢測研究院,國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心,江西 南昌 330029

        硫辛酸是一種有機(jī)硫化合物,具有較強(qiáng)的抗氧化活性,其通過清除自由基氧化還原對(duì)硫辛酸/二氫硫辛酸而恢復(fù)內(nèi)源性抗氧化分子,如維生素A、C、E、谷胱甘肽和金屬離子的螯合作用從而減少活性氧的產(chǎn)生[1]。因此,它已經(jīng)成為治療抗氧化應(yīng)激潛在的許多疾病,如多發(fā)性神經(jīng)病變、糖尿病并發(fā)癥等[2-5]。隨著在臨床的廣泛使用,硫辛酸注射液引起的不良反應(yīng)(ADR)也日漸增多。如李立等[6]報(bào)道的硫辛酸注射液致患者前臂疼痛2例,陳集志等[7]報(bào)道的硫辛酸注射液致嚴(yán)重皮疹伴水腫1例及章開等[8]報(bào)道的硫辛酸致胰島素自身免疫綜合征1例,ADR 的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的健康安全,臨床應(yīng)予以重視。本研究以發(fā)生的ADR 實(shí)際病例為樣本,結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),分析硫辛酸注射液在使用過程中發(fā)生的ADR 及相關(guān)因素,以期為臨床安全使用硫辛酸注射液提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        收集南昌市第一醫(yī)院2019年1 月1 日至2021年5 月1 日上報(bào)的國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心使用硫辛酸注射液[國藥準(zhǔn)字H20056403,上?,F(xiàn)代哈森(商丘)藥業(yè)有限公司]發(fā)生ADR 的有效報(bào)告共計(jì)29例。

        1.2 研究方法

        采用回顧性分析方法,使用Excel 表格篩選數(shù)據(jù)對(duì)29例ADR 報(bào)告進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,包括對(duì)患者的基本情況、臨床診斷、用藥劑量、ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)、ADR 發(fā)生時(shí)間及處理措施、轉(zhuǎn)歸情況等進(jìn)行分析。

        2 結(jié)果

        2.1 患者基本情況

        南昌市第一醫(yī)院2019年1 月1 日至2021年5月1 日使用硫辛酸注射液發(fā)生ADR 的患者共29例,年齡范圍43~87 歲,平均年齡64 歲,主要集中在61~70 歲。4例患者有藥物過敏史,其中3例過敏藥物為青霉素,1例對(duì)甘精胰島素過敏。6例吸煙史,3例飲酒史,肝病史和腎病史患者各1例。見表1。

        表1 患者的基本情況

        2.2 患者臨床診斷

        使用硫辛酸注射液發(fā)生ADR 的患者中診斷為糖尿病4例、糖尿病周圍神經(jīng)病變14例、糖尿病伴視網(wǎng)膜病變9例、糖尿病腎病4 期伴周圍神經(jīng)病變1例,肩周炎1例。所有病例中,伴有高血壓的15例,占51.72%,伴有高血脂的5例,占17.24%。見表2。

        表2 患者的臨床診斷

        2.3 用法用量

        本次ADR 報(bào)道中,用量均為600 mg 一次,每天一次,均為日最大使用劑量,其中溶媒為0.9%的氯化鈉溶液,250 mL 的24例,占比82.76%;溶媒為0.9%的氯化鈉溶液,50 mL 的5例,占比17.24%,濃度為12 mg/mL,即超說明書使用溶媒占17.24%。

        2.4 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

        使用硫辛酸注射液發(fā)生不良反應(yīng)的29例病例中,以皮膚及其附件損害(29例次,占50.88%)最常見;其次為心血管系統(tǒng)、注射局部損害、肌肉骨骼及結(jié)締組織以及消化系統(tǒng)、全身性損害等。其中,引起的ADR 表現(xiàn)較多的依次是注射部位瘙癢、前臂瘙癢、胸悶、心悸和前臂紅腫。見表3。

        表3 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

        2.5 ADR 發(fā)生時(shí)間、處理措施及轉(zhuǎn)歸時(shí)間

        29例ADR 反應(yīng)發(fā)生時(shí)間大多數(shù)都在用藥后5~10 min,占總數(shù)的41.38%,有5例是在用藥后5 min 內(nèi)即出現(xiàn)ADR,大多數(shù)停藥觀察即好轉(zhuǎn),其中有2例通過減慢滴注速度ADR 癥狀即得到好轉(zhuǎn),一部分停藥后外加對(duì)癥支持治療才好轉(zhuǎn),多數(shù)在采取措施后30 min 內(nèi)即好轉(zhuǎn)。見表4~6。

        表4 ADR 的發(fā)生時(shí)間分布

        表5 ADR 處理措施

        表6 ADR 消失時(shí)間

        3 討論

        3.1 患者的基本情況與ADR

        從表1 中可看出,在使用硫辛酸注射液發(fā)生ADR 的29例報(bào)告中,年齡多集中在61~70 歲,男女性別比例分別為55.17%、44.83%,這可能與該年齡段為糖尿病患者的高發(fā)年齡段,應(yīng)用此藥的人數(shù)多有關(guān),有研究報(bào)道硫辛酸注射液發(fā)生ADR 與年齡及性別無關(guān)[9]。此次ADR 病例中,4例有藥物(分別為青霉素和甘精胰島素)過敏史,6例具吸煙史,3例飲酒史,1例肝病史及1例腎病史,既往有青霉素及甘精胰島素等藥物過敏的患者不能排除過敏體質(zhì)的可能,此次可能為輸注硫辛酸注射液后產(chǎn)生的特異質(zhì)反應(yīng)[10]。尚未有文獻(xiàn)報(bào)道硫辛酸注射液發(fā)生ADR 與吸煙飲酒史及肝腎病史之間有關(guān)聯(lián),但不能排除這些因素與ADR 發(fā)生的關(guān)系,建議在臨床使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測藥物過敏史、吸煙飲酒史及肝腎病史患者的用藥反應(yīng),一旦出現(xiàn)ADR 要及時(shí)處理。

        3.2 患者的臨床診斷、用法用量與ADR

        硫辛酸注射液的適應(yīng)證為糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異常,由表2 中可看到,29例報(bào)告中1例診斷為肩周炎、4例診斷為糖尿病、9例診斷為糖尿病伴視網(wǎng)膜病變,使用其主要目的為改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng),嚴(yán)格來說是屬于超說明書使用藥物情況,建議臨床應(yīng)嚴(yán)格按照說明書用藥以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[11]。診斷中伴有高血壓的患者15例,占51.72%,伴有高脂血癥患者5例,占17.24%。與不伴有高血壓的患者相比,伴有高血壓的患者在使用硫辛酸注射液時(shí)更易發(fā)生ADR,這可能與高血壓患者呈現(xiàn)過敏體質(zhì)進(jìn)而在使用硫辛酸注射液時(shí)更易發(fā)生過敏反應(yīng)有關(guān)[12],這與董矜等[13]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者易產(chǎn)生食物過敏反應(yīng)、黎華等[14]人調(diào)查報(bào)道的廣西籍老人中高血壓患者更易產(chǎn)生非變態(tài)性食物過敏反應(yīng)結(jié)論一致,其具體原因還有待進(jìn)一步的研究。因此,臨床在使用時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注糖尿病患者伴有高血壓、高脂血癥等心血管系統(tǒng)疾病患者的用藥反應(yīng)以避免發(fā)生更嚴(yán)重的不良事件。

        硫辛酸注射液說明書規(guī)定:除非有特別醫(yī)囑對(duì)嚴(yán)重糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的感覺異?;颊撸捎渺o脈滴注給藥,每天300~600 mg,2~4 周一個(gè)療程。有研究表明輕度至中度糖尿病周圍神經(jīng)病變患者每日給予600 mg 的硫辛酸注射液,4年后可導(dǎo)致神經(jīng)病變損害下肢(NIS-LL)評(píng)分增加[15],表2診斷中有14例是不伴有周圍神經(jīng)病變,其用藥也都是每天600 mg 達(dá)到日最大使用劑量,由此看來,超說明書劑量用藥可能也是ADR 發(fā)生的一個(gè)重要因素,因此,建議臨床應(yīng)嚴(yán)格按照硫辛酸注射液說明書規(guī)定的劑量使用,以減少ADR 的發(fā)生。

        說明書同樣規(guī)定本品可加入生理鹽水靜脈滴注,其濃度一般為300~600 mg 溶于0.9%氯化鈉注射液100~250 mL,在此29例報(bào)告中,有5例采用溶媒為50 mL 的生理鹽水溶液配伍,濃度高達(dá)12 mg/mL,是說明書中規(guī)定最大濃度的兩倍。有文獻(xiàn)報(bào)道硫辛酸注射液ADR 的發(fā)生與其在輸注過程中滴速及濃度存在相關(guān)性,在濃度過高或滴速過快時(shí)更容易促使ADR 的發(fā)生[16]。因此超說明書使用溶媒使輸注的藥物濃度過高極可能是導(dǎo)致ADR 發(fā)生的一個(gè)重要因素[17]。建議臨床使用時(shí)嚴(yán)格按照說明書中指示的具體配伍溶媒以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

        3.3 滴注速度與ADR

        說明書指出,硫辛酸注射液靜脈注射應(yīng)緩慢,其最大速度為50 mg/min。250~500 mg 硫辛酸加入100~250 mL 生理鹽水中,靜脈滴注時(shí)間約30 min,本研究為回顧性調(diào)查分析并未監(jiān)測患者出現(xiàn)ADR 時(shí)的滴注速度,有2例患者在減慢滴速后滴注部位瘙癢感減輕。湯智慧等[9]報(bào)道在使用α-硫辛酸治療的糖尿病合并糖尿病神經(jīng)病變發(fā)生ADR 的17例患者中,有11例是在減慢滴速后ADR 好轉(zhuǎn)。因此,不能排除ADR 發(fā)生與滴速過快有關(guān)。

        3.4 其他與ADR 有關(guān)的可能因素

        3.4.1 硫辛酸注射液的制劑質(zhì)量 胥洋等[18]從硫辛酸注射液中檢測出6,8-上硫辛烷酸及未知有關(guān)物質(zhì),并提示這有可能引起相關(guān)的ADR,但還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。國產(chǎn)硫辛酸注射液輔料中含有具pH 值調(diào)節(jié)功能的氨丁三醇,其刺激性較強(qiáng),可引起血栓形成或靜脈炎,大量快速滴入時(shí),會(huì)引起呼吸中樞抑制,甚至使呼吸停止等嚴(yán)重ADR[19]。本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)的靜脈炎、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)ADR 與氨丁三醇的關(guān)系不能排除,但還需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

        3.4.2 使用及保存 硫辛酸注射液說明書指出,本品應(yīng)避光保存;使用前需現(xiàn)配現(xiàn)用;配好的輸液,用鋁箔紙包裹避光,6 h 內(nèi)可保持穩(wěn)定。由于本研究為回顧性調(diào)查分析,未知溶液的配置及使用是否避光等操作,不能排除其與ADR 的發(fā)生存在一定的關(guān)系。

        4 總結(jié)

        世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示糖尿病患者的人數(shù)逐年增加,糖尿病神經(jīng)病變被認(rèn)為是糖尿病患者發(fā)病死亡的主要原因[20],因此治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的硫辛酸注射液在臨床上使用日漸廣泛,隨著廣泛的使用,其ADR 被相繼發(fā)現(xiàn),如有報(bào)道硫辛酸注射液發(fā)生口唇麻木[21]、嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致過敏性休克[22]等ADR,因此防范硫辛酸治療過程中ADR的發(fā)生尤為重要。

        通過本次分析得知,硫辛酸注射液ADR 的發(fā)生與多種因素均有一定的相關(guān)性,如患者的藥物過敏史,患者是否伴有高血壓、高脂血癥等心血管疾病,超藥物說明書適應(yīng)證、用法用量、溶媒劑量用藥,配制藥物濃度,靜脈滴注速度,硫辛酸注射液的制劑質(zhì)量以及是否現(xiàn)配現(xiàn)用、是否避光使用保存等。因此根據(jù)此次回顧性分析結(jié)果提出幾點(diǎn)建議:(1)為患者使用該藥前應(yīng)仔細(xì)詢問其是否有食物或藥物過敏史,如有,則在輸注過程中要做到對(duì)該患者進(jìn)行密切觀察。對(duì)于伴有高血壓、高脂血癥等患者使用該藥時(shí)請(qǐng)重點(diǎn)監(jiān)測其用藥反應(yīng)避免嚴(yán)重的ADR事件發(fā)生。(2)建議醫(yī)師嚴(yán)格按照說明書中的適應(yīng)證、用法用量規(guī)范用藥,在未取得高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)下,盡量不要超說明書用藥以減少ADR的發(fā)生。(3)保證適當(dāng)?shù)妮斪⑺俣群退幬餄舛?,按照說明書中做到靜脈滴注時(shí)間大于30 min,應(yīng)注意避光使用。(4)建議廠家適當(dāng)改進(jìn)硫辛酸注射液的制劑質(zhì)量以減少ADR 的發(fā)生。

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