王雨荷 劉紅 李艷 史婧儒 付小衛(wèi) 王少君 潘靜華 劉梅潔*

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實驗中心，北京100700 2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，陜西 咸陽 712000

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是最常見的骨骼疾病，是一種以骨量低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。OP分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，前者主要包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年骨質(zhì)疏松癥以及特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥等，后者主要指的是由于各種疾病或藥物等原因?qū)е碌墓橇繙p少，骨微結(jié)構(gòu)被破壞而易于骨折的骨病。近年來，隨著我國老齡化程度的不斷加重，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率明顯升高[2]，慢性疼痛、骨折等一系列癥狀嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，給社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是老年女性常見的內(nèi)分泌疾病，雌激素水平降低是其關(guān)鍵原因[3]。老年骨質(zhì)疏松癥最大的危險因素則是年齡。除這兩者外，與OP發(fā)病相關(guān)的危險因素還有很多，如身高、體重、飲食習(xí)慣、行為方式等。明確與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的危險因素，有助于更有效的預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。盡管已有文獻(xiàn)進(jìn)行了骨質(zhì)疏松癥危險因素的Meta分析，但有的文獻(xiàn)僅僅針對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥或者老年骨質(zhì)疏松癥單獨分析，并未系統(tǒng)歸納，且時間較久，探討的危險因素也較為局限，另外仍有許多影響因素的研究結(jié)果存在爭議。因此，本研究旨在通過較為全面的Meta分析明確原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的影響因素及其關(guān)聯(lián)程度，以期為臨床開展對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的預(yù)防管理提供依據(jù)。由于國內(nèi)外人群的身體素質(zhì)以及飲食習(xí)慣、行為方式等存在差異，本次研究僅將中國各地區(qū)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的危險因素納入Meta分析，尚未將國外的病例納入探討。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響因素的病例-對照研究的中英文研究，病例為中國人；②研究對象：符合世界衛(wèi)生組織頒布的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，無其他疾病；③結(jié)局指標(biāo)：文獻(xiàn)可提供原始數(shù)據(jù)或可轉(zhuǎn)化為OR值及95%CI；④樣本量≥50例；⑤語言為中文或英文。

1.1.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：排除病例-對照研究以外的研究類型；②研究對象：排除由甲亢、糖尿病等疾病引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；排除有心臟病，腦血管疾病等嚴(yán)重基礎(chǔ)病的患者；排除有其他骨病的患者；③排除重復(fù)、質(zhì)量差、無法獲得原始數(shù)據(jù)的文章；④排除不符合Revman軟件所要求的數(shù)據(jù)錄入格式的文獻(xiàn)；⑤排除樣本量過小的文章；⑥排除非中、英文文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方(Wang Fang Data)、維普(VIP)、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索日期為自建庫至2021年2月28日。中文檢索詞為：骨質(zhì)疏松OR原發(fā)性骨質(zhì)疏松OR骨量減少OR骨質(zhì)丟失AND危險因素OR影響因素OR病因OR相關(guān)因素AND病例對照研究OR病例對照。英文檢索詞為：osteoporosis OR primary osteoporosis OR osteopenia OR bone loss AND risk factors OR influence factor OR pathogeny OR related factors AND case control study OR case control等，根據(jù)文獻(xiàn)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選。

手工檢索：手動檢索《中國骨質(zhì)疏松雜志》等與骨質(zhì)疏松有關(guān)的期刊，根據(jù)文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選。另為避免有所遺漏，應(yīng)對所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步查閱。

1.3 文獻(xiàn)資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價

1.3.1資料提?。簝擅芯咳藛T按照文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨立的檢索文獻(xiàn)，提取信息，存在疑問或意見不一致時通過共同協(xié)商或者請第三位研究者仲裁。若文獻(xiàn)中的資料不清或不全面時，通過電子郵件與作者取得聯(lián)系，若未獲得回復(fù)，按照資料缺失處理。需要提取的資料主要包以下方面的內(nèi)容：①基本信息：題目、作者、年份、語言；②合格性鑒定：樣本量、統(tǒng)計指標(biāo)、研究類型；③研究對象：樣本來源、年齡、病程；④相關(guān)危險因素及其OR值和95%CI。

1.3.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價：采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(newcastle-ottawa scale,NOS)[4]對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，包括樣本選擇是否隨機(jī)、可比性、暴露等三個部分進(jìn)行評價，此量表滿分為9分，得分越高表示文獻(xiàn)質(zhì)量越高。評價過程中如果出現(xiàn)分歧，需要兩名研究者協(xié)商解決或者通過第三名研究者仲裁。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.4分析軟件進(jìn)行Meta分析，以效應(yīng)尺度OR值和95 %CI作為效應(yīng)量指標(biāo)。對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若I2≥50 %且(或)P<0.1，提示納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若I2<50 %且(或)P≥0.1，提示納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型[5]。

對異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，對納入兩篇以上文獻(xiàn)的危險因素組對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除，確定對結(jié)果影響較大的文獻(xiàn)并剔除，進(jìn)而確保結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

共檢索到文獻(xiàn)3 692篇，由計算機(jī)檢索3 470篇，手工檢索222篇，其中英文文獻(xiàn)3 214篇，中文文獻(xiàn)478篇。經(jīng)過逐層篩選，最終納入14篇文獻(xiàn)(其中一篇為英文文獻(xiàn)，其余為中文文獻(xiàn))[6-19]進(jìn)行Meta分析，研究類型均為病例對照研究，涉及5 574例研究對象，其中病例組2 519例，對照組3 055例。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(見表1)

文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Table 1 Essential information of the included literatures

2.3 Meta分析結(jié)果

經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，發(fā)現(xiàn)包含體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、飲茶、運(yùn)動相關(guān)因素的納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大(I2≥50%，P<0.1)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；而包含年齡、服用鈣劑、攝入乳制品、攝入谷氨酸鈉、吸煙、孕產(chǎn)次、絕經(jīng)年限、哺乳時長、收縮壓、空腹血糖等危險因素所納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較小(I2<50%，P≥0.1)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析(見表2和圖2～圖17)。另外對異質(zhì)性較大的組還需進(jìn)行敏感性分析。

圖2 年齡對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖(隨機(jī))Fig.2 Forest plot of the effect of age on primary osteoporosis (random)

表2 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響因素的Meta分析Table 2 Meta analysis of influencing factors of primary osteoporosis

結(jié)果顯示，除BMI、飲茶兩種危險因素的結(jié)果不具有統(tǒng)計意義之外(P>0.05)，其余因素的結(jié)果均具有統(tǒng)計意義(P<0.05)。說明原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥與年齡、運(yùn)動、服用鈣劑、攝入乳制品、孕產(chǎn)次、哺乳時長等11種影響因素有關(guān)，其中運(yùn)動、服用鈣劑、攝入乳制品是保護(hù)因素，年齡、吸煙、攝入谷氨酸鈉、絕經(jīng)年限、 哺乳時長、孕產(chǎn)次、收縮壓、空腹血糖是危險因素，而飲茶、BMI等影響因素則與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥無關(guān)。

3 討論

3.1 人口學(xué)因素與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

本研究Meta分析的數(shù)據(jù)表明，年齡(OR=1.19)是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的危險因素，即年齡越大，患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險越高。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，隨著年齡的增長，骨質(zhì)疏松癥的患病率也逐漸升高，50歲以上骨質(zhì)疏松癥的患病率為19%左右，65歲以上則高達(dá)32%。骨骼的充實依賴于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的能力，然而隨著年齡的增長，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞逐漸失去了向成骨細(xì)胞分化的能力，且逐漸傾向于向脂肪細(xì)胞分化，因此使得骨形成逐漸減少，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生[20]。老年人行動不便，更容易發(fā)生意外跌倒而骨折，增加了家庭和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。因此應(yīng)該加強(qiáng)老年人的健康管理意識，加強(qiáng)社會對老年人骨骼健康的關(guān)注。

圖3 年齡對原發(fā)性骨質(zhì)疏松影響的森林圖(固定)Fig.3 Forest map of the effect of age on primary osteoporosis (fixed)

圖4 BMI對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.4 Forest map of the effect of BMI on primary osteoporosis

圖5 運(yùn)動對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.5 Forest map of the effect of exercise on primary osteoporosis

圖6 服用鈣劑對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖(隨機(jī))Fig.6 Forest map of the effect of calcium on primary osteoporosis (random)

圖7 服用鈣劑對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖(固定)Fig.7 Forest chart of the effect of calcium on primary osteoporosis (fixed)

圖8 攝入乳制品對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.8 Forest map of the effect of dairy products intake on primary osteoporosis

圖9 飲茶對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.9 Forest map of the effect of tea drinking on primary osteoporosis

圖10 吸煙對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.10 Forest map of the effect of smoking on primary osteoporosis

圖11 攝入谷氨酸鈉對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.11 Forest map of the effect of sodium glutamate intake on primary osteoporosis

圖12 絕經(jīng)年限對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖(隨機(jī))Fig.12 Forest chart of the effect of menopause years on primary osteoporosis (random)

圖13 絕經(jīng)年限對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖(固定)Fig.13 Forest map of the effect of menopause years on primary osteoporosis (fixed)

圖14 哺乳時長對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.14 Forest map of the effect of lactation time on primary osteoporosis

圖15 孕產(chǎn)次對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.15 Forest map of the effect of pregnancy and childbirth on primary osteoporosis

圖16 收縮壓對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.16 Forest map of the effect of systolic blood pressure on primary osteoporosis

圖17 空腹血糖對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響的森林圖Fig.17 Forest map of the effect of fasting blood glucose on primary osteoporosis

3.2 生活習(xí)慣與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

BMI常用來衡量人體肥胖程度。已有較多研究者探討了骨密度與體質(zhì)量指數(shù)之間的關(guān)系[21]，發(fā)現(xiàn)肥胖能顯著降低骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。彭幼玲等[22]認(rèn)為高BMI能夠作為一種負(fù)荷刺激骨骼和肌肉，穩(wěn)定骨量，從而降低骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。并且有研究者認(rèn)為肥胖女性體內(nèi)雌激素水平相對較高，能夠調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收之間的平衡，減少骨吸收[23]。然而，亦有研究表明高BMI是骨質(zhì)疏松癥的危險因素，認(rèn)為當(dāng)BMI較高時，會使得脂肪細(xì)胞過多而骨形成減少。本項Meta分析結(jié)果顯示BMI的合并結(jié)果不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),因此體質(zhì)量指數(shù)與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性目前仍存在爭議，需要進(jìn)一步探討，但不可否認(rèn)的是，注重營養(yǎng)均衡，做好身材管理，使身材保持正常狀態(tài)，維持理想的BMI值對健康是十分重要的。

本次Meta分析結(jié)果顯示，運(yùn)動鍛煉可以有效增加老年人骨密度，減輕骨質(zhì)疏松癥的患病率，對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥屬于保護(hù)因素(OR=0.52)。在歐洲對絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的診斷與治療指南中指出，骨質(zhì)疏松患者及高危人群應(yīng)定期進(jìn)行負(fù)重運(yùn)動，并根據(jù)需要和患者能力進(jìn)行調(diào)整[24]。張帥軍[25]通過大鼠實驗發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度的運(yùn)動能夠有效改善大鼠骨質(zhì)疏松模型股骨的骨密度、骨代謝以及生物力學(xué)性能等。因此，建議骨質(zhì)疏松癥高危人群應(yīng)適當(dāng)增加戶外運(yùn)動，社區(qū)管理人員應(yīng)加強(qiáng)宣傳教育，鼓勵老年人多參與廣場舞、太極拳等中等強(qiáng)度的運(yùn)動，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

飲食習(xí)慣對骨質(zhì)疏松癥的影響也是不可忽視的。本研究顯示服用鈣劑(OR=0.57)、攝入乳制品(OR=0.59)均是骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)因素。鈣是骨骼礦化過程中所必需的，人體99%的鈣儲存在骨骼中，為骨骼提供機(jī)械強(qiáng)度，且作為一個礦物質(zhì)庫來維持正常的血漿鈣[26]，然而尿液和消化液會導(dǎo)致鈣的強(qiáng)制性損失。因此，體外鈣的攝入是十分重要的，李娜[27]指出服用鈣劑可明顯增加骨密度，提升抗骨質(zhì)疏松癥的作用。國外研究顯示[28]每日攝入一些乳制品能夠明顯提高維生素D的水平，降低骨代謝指標(biāo)，從而降低骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生幾率。

在日常飲食生活中，谷氨酸鈉的攝入是不可避免的，眾多調(diào)味品中都含有谷氨酸鈉，本研究結(jié)果顯示，谷氨酸鈉是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的危險因素(OR=1.51)，然而目前針對谷氨酸鈉對骨質(zhì)疏松癥的影響作用僅僅局限于谷氨酸鈉能夠增加鈣的流失，尚無法證明是否與骨質(zhì)疏松癥有直接關(guān)系，因此其機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

飲茶對骨質(zhì)疏松癥的影響在國際上仍然存在爭議，有的研究證明茶葉中含有氟元素，能夠促進(jìn)鈣一類的無機(jī)鹽沉積，加強(qiáng)骨骼的硬度。Devine A等[29]研究發(fā)現(xiàn)喝茶在一定程度上能夠防治骨質(zhì)的流失，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。然而也有研究認(rèn)為茶葉中的咖啡因會抑制成骨細(xì)胞的產(chǎn)生，降低成骨細(xì)胞的活性，容易引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。本研究的數(shù)據(jù)結(jié)果也無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，因此飲茶是否為骨質(zhì)疏松癥的保護(hù)因素或者危險因素尚無定論。

吸煙是骨質(zhì)疏松癥的危險因素(OR=2.34)，F(xiàn)RAX(一種骨折風(fēng)險預(yù)測工具)中所提及的與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的8個臨床因素中其中一項便是吸煙[30]。煙草中含有的尼古丁對人體各個功能具有強(qiáng)烈的毒性，能促進(jìn)骨骼中礦物質(zhì)的溶解，使骨骼強(qiáng)度降低。張芳純[31]也研究發(fā)現(xiàn)與不吸煙的老年人相比，吸煙的老年人骨密度值較小。除對骨骼的影響外，吸煙對呼吸系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)也有毒害作用。因此，應(yīng)加強(qiáng)中老年人的戒煙意識，督促中老年人戒煙。

3.3 女性相關(guān)因素與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

與男性相比，中老年女性尤其是絕經(jīng)后女性患骨質(zhì)疏松癥的概率更大，骨質(zhì)疏松癥女性患者是男性的6～8倍，是值得注意的一個問題。雌激素能夠增強(qiáng)人成骨肉瘤細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨保護(hù)素蛋白基因的轉(zhuǎn)錄過程，增強(qiáng)骨保護(hù)素蛋白的合成表達(dá)[32]，因此能夠預(yù)防和改善骨質(zhì)疏松癥。老年女性絕經(jīng)后，雌激素水平驟然變化，且隨著絕經(jīng)年限的增長，患骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險也越高。本研究證明絕經(jīng)年限是骨質(zhì)疏松癥的危險因素(OR=2.50)，該結(jié)果與易子涵等[33]研究結(jié)果(OR=4.70)一致。盡管絕經(jīng)年限的增加無法避免，但應(yīng)該加強(qiáng)對絕經(jīng)后女性骨骼健康的關(guān)注，積極防治其并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究的結(jié)果還表明女性孕產(chǎn)次(OR=1.69)、哺乳時長(OR=2.02)均是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的危險因素。在懷孕和哺乳的過程中存在著鈣的需求量增大以及鈣的流失[34]，若補(bǔ)充不足，便會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。因此護(hù)理人員應(yīng)更加的注重孕產(chǎn)婦及哺乳期婦女的飲食與營養(yǎng)狀況，及時補(bǔ)充因妊娠及哺乳過程中損耗的營養(yǎng)物質(zhì)。

3.4 血壓、血糖與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

Meta分析結(jié)果表明收縮壓是骨質(zhì)疏松癥的危險因素(OR=1.04)，在趙晟珣的研究中對比病例組和對照組發(fā)現(xiàn)，收縮壓高的老年男性患者更容易罹患骨質(zhì)疏松癥。Kazushi Tsuda等[35]研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者體內(nèi)存在鈣代謝水平異常的情況，24 h內(nèi)高血壓患者的尿鈣排泄量明顯高于正常血壓者，且通過DXA分析顯示高血壓患者的骨密度明顯低于正常血壓者，認(rèn)為血壓升高可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。

同時，骨質(zhì)疏松癥與糖尿病之間的關(guān)系也是近些年研究的熱點，本研究結(jié)果顯示空腹血糖與骨質(zhì)疏松癥成正相關(guān)(OR=1.26)。付彩雯等[36]也研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖水平與骨密度密切相關(guān)。其相關(guān)機(jī)制可能與代謝產(chǎn)物影響骨代謝有關(guān)。因此對于老年人來講，應(yīng)該加強(qiáng)對血糖水平的監(jiān)控，合理控制飲食習(xí)慣，降低骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的風(fēng)險。

4 本研究存在的局限性

①本研究納入的都是病例對照研究，這種研究方法的可靠性不如隨機(jī)對照設(shè)計的可靠性強(qiáng)，觀察性研究容易出現(xiàn)的一些偏倚如選擇偏倚、信息偏倚等無法避免，可能會造成研究結(jié)果的不穩(wěn)定；②僅僅檢索中、英文獻(xiàn)，可能會造成某些因素的遺漏，使得原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的影響因素?zé)o法全部概括；③由于最終納入的文獻(xiàn)偏少，且每一種影響因素所納入分析的文獻(xiàn)數(shù)量較少，并未進(jìn)行偏倚檢驗，可能存在發(fā)表偏倚，使得結(jié)果存在誤差；④目前針對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥影響因素的測量指標(biāo)尚未統(tǒng)一，例如服用鈣劑的量、飲酒量。總之，針對原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的影響因素仍需要高質(zhì)量的原始研究，進(jìn)一步統(tǒng)一測量標(biāo)準(zhǔn)，深入挖掘其他影響因素，以期在臨床上可以更好地預(yù)防和延緩原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。