楊 迪，周加華

新診斷腦膠質(zhì)瘤(brain glioma， BG)患者常伴隨認知功能障礙，對低級別和高級別BG的研究均顯示多數(shù)患者執(zhí)行功能、記憶力和信息處理速度等均較正常健康對照組降低[1-2]。認知功能障礙導(dǎo)致生活質(zhì)量降低是BG患者預(yù)后差的重要因素[3-4]。有研究報道，功能和結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系是動態(tài)的，中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(CEN)參與一系列認知，默認模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)也顯示在各種任務(wù)中的活性；DMN區(qū)域失活可能干擾大腦執(zhí)行認知任務(wù)過程中的必要抑制，CEN激活通常與任務(wù)本身的執(zhí)行相關(guān)，DMN或CEN異?？赡苁荁G認知功能障礙的重要機制[5]。本研究采用功能磁共振成像(fMRI)觀察了BG患者術(shù)前和健康對照組在認知執(zhí)行過程中CEN和DMN網(wǎng)絡(luò)腦活動水平，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2019年1月—2020年12月在我院新診斷的彌漫性BG 51例，均于術(shù)前行fMRI檢查，男32例，女19例，年齡18～75(44.07±12.89)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(23.14±3.56)kg/m2；WHO分級:Ⅱ級24例，Ⅲ級13例，Ⅳ級14例；Ⅱ級定義為低級別BG(LGG)，Ⅲ和Ⅳ級定義為高級別BG(HGG)。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受檢查前未接受過抗腫瘤治療，術(shù)后病理證實為BG；右利手，初中以上學(xué)歷；對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有顱內(nèi)手術(shù)史、頭顱放療史、神經(jīng)或精神疾病史者；存在MRI檢查禁忌證。按1∶1比例選擇同期在我院進行健康體檢的51例健康者為對照組，男27例，女24例，年齡18～75(43.05±13.48)歲，BMI為(23.02±3.49)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：認知功能正常，無神經(jīng)或精神疾病，無嚴重腦震蕩或意識喪失史。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期女性；有MRI檢查禁忌證者。2組性別、年齡、BMI等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2神經(jīng)心理學(xué)評估 采用中樞神經(jīng)系統(tǒng)生命體征(CNS-V)對患者進行神經(jīng)心理學(xué)評估，CNS-V是計算機化的神經(jīng)認知測試系統(tǒng)，包括語言和視覺記憶、手指敲擊、符號數(shù)字編碼、Stroop測試、注意力轉(zhuǎn)移測試和持續(xù)表現(xiàn)測試。CNS-V評分轉(zhuǎn)化成社會人口學(xué)調(diào)整的Z分數(shù)，Z分數(shù)≤1.5則認為受試者得分受損[6]。采用2-Back(2B)工作記憶(WM)任務(wù)[7]，0-Back(0B)為對照狀態(tài)，兩種情況下的刺激是相同的，參與者注意屏幕中央呈現(xiàn)的一系列字母。由于指令不同，不同條件下的任務(wù)難度也不同。對于0B，參與者需要對目標(biāo)字母“X”做出反應(yīng)；對于2B，參與者需要對兩次試驗前出現(xiàn)的刺激是否相等做出反應(yīng)。任務(wù)目標(biāo)以30 s為單位呈現(xiàn)，其余目標(biāo)以15 s為單位呈現(xiàn)。2B和0B由2個區(qū)塊組成，兩種情況下的目標(biāo)數(shù)量相等(每個區(qū)塊12個目標(biāo))，刺激持續(xù)400 ms，刺激間隔1 s，每種情況的說明在相關(guān)任務(wù)塊之前呈現(xiàn)4 s。參與者通過用右手按下按鈕盒上的按鈕來回應(yīng)目標(biāo)。在fMRI掃描之前，N-back WM任務(wù)在掃描儀外的筆記本電腦上進行練習(xí)，以使參與者熟悉該任務(wù)，并減少fMRI掃描過程中可能產(chǎn)生的練習(xí)效果。

1.3fMRI檢查 采用帶32通道頭部線圈的3T飛利浦MRI進行掃描。三維T1加權(quán)圖像用于解剖配準(zhǔn)，掃描參數(shù)：TR/TE為8.4/3.8 ms，F(xiàn)OV為254 mm×254 mm×158 mm，翻轉(zhuǎn)角度8°，體素1 mm各向同性，158個層面。fMRI通過回波平面成像脈沖序列獲得，掃描參數(shù)：TR/TE為2000/28 ms，F(xiàn)OV為240 mm×240 mm×111 mm，體素為3 mm×3 mm×3 mm。采用SPM12對fMRI數(shù)據(jù)進行預(yù)處理和分析，所有掃描均登記到第一次掃描，以糾正試驗期間參與者運動，并應(yīng)用切片時間校正。隨后，將圖像與解剖圖像進行共注冊，并使用從解剖圖像空間標(biāo)準(zhǔn)化得到的參數(shù)以達到蒙特利爾神經(jīng)研究所(MNI)的標(biāo)準(zhǔn)空間。單個掃描用三維高斯濾波器(半最大值全寬度：12 mm)在空間上平滑，以最小化參與者間功能解剖差異的影響。fMRI數(shù)據(jù)評估采用對0B和2B條件進行分塊廣義線性模型回歸分析獲得。廣義線性模型的設(shè)計β值代表信號變化的百分比。分別計算0B和2B的信號變化。使用同系統(tǒng)的等尺寸感興趣區(qū)域(ROI)系統(tǒng)進行ROI分析。使用系統(tǒng)設(shè)計的ROI比較網(wǎng)絡(luò)和區(qū)域之間的信號變化。本研究fMRI分析重點放在CEN和DMN內(nèi)的大腦活動上，因為這些網(wǎng)絡(luò)已被證明始終參與認知過程[8-9]。ROI選擇基于既往報道的大腦活動簇以避免重復(fù)分析，選擇半徑為15 mm的球為感興趣區(qū)21,22。因此它們與既往報道的峰值坐標(biāo)重疊。通過使用預(yù)定義的ROI形狀和大小，我們進一步最小化了圓形的影響，因為邊界不受噪聲的影響。所有ROI在兩個半球?qū)ΨQ放置。最終，CEN由背側(cè)和腹側(cè)前額葉外側(cè)皮質(zhì)、運動前皮質(zhì)、前扣帶回和沿頂葉內(nèi)溝的區(qū)域組成。DMN由內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回、角回、楔前葉、內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)組成[10-11]。將CEN和DMN內(nèi)所有ROI腦活動取平均值，以便進一步分析。所選ROI的位置見表1。

表1 BG患者fMRI檢查ROI選擇描述

2 結(jié)果

2.1BG患者神經(jīng)心理學(xué)評估結(jié)果 51例BG中CNS-V單項受損20例(39.22%)，CNS-V≥2項受損19例(37.25%)，總受損39例(76.47%)。LGG和HGG患者CNS-V總受損率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；LGG患者CNS-V單項受損率高于HGG患者，CNS-V≥2項受損率低于HGG患者(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 LGG和HGG患者CNS-V受損情況比較[例(%)]

2.22組受試者2B工作任務(wù)結(jié)果 2組受試者2B時錯誤回答百分比高于0B時，觀察組0B、2B時錯誤回答百分比高于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組受試者2B工作任務(wù)結(jié)果

2.3fMRI ROI分析 2組CEN在2B時較0B活性顯著增加(P<0.05)，但2組0B和2B時CEN活性比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組DMN在2B時均較0B時抑制增加，且觀察組較對照組抑制減少(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組受試者2B任務(wù)誘導(dǎo)腦活動模式圖解

3 討論

本研究主要通過fMRI觀察BG患者治療前認知功能障礙是否與認知活動中大腦活動異常相關(guān)。本研究首先采用神經(jīng)心理學(xué)對BG和健康對照組患者進行測試，結(jié)果顯示，BG(LGG和HGG)患者認知功能受損，HGG患者多項受損率高于LGG患者。大腦左半球控制語言和記憶等功能，右半球控制視覺、抽象思維等功能，但BG引起的認知功能障礙并不局限于腫瘤區(qū)域所代表的神經(jīng)功能，可能是整個大腦網(wǎng)絡(luò)共同影響的結(jié)果。目前BG對認知功能的影響機制尚未完全闡明，多認為可能與腫瘤機械壓迫、腫瘤細胞釋放興奮毒素、突觸傳遞受影響等相關(guān)。國內(nèi)外研究顯示，BG患者認知功能障礙發(fā)生率為27%～83%，是影響生活質(zhì)量最重要的因素之一[12-13]。本研究結(jié)果與既往研究一致。

本研究結(jié)果顯示，2組CEN活性比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與0B比較，2組2B均表現(xiàn)為CEN活性增加，DMN抑制增加，BG患者較健康受試者DMN抑制減少。CEN活性增加通常代表認知任務(wù)執(zhí)行，與感覺、運動或語言(即經(jīng)典的神經(jīng)系統(tǒng))缺陷的病因相似，但認知執(zhí)行過程中的功能區(qū)域或通路在手術(shù)過程中被破壞即可能出現(xiàn)認知功能障礙。因此，部分腦功能評測研究中將術(shù)前獲得的WM相關(guān)腦活動引入顱神經(jīng)導(dǎo)航，以評估和維持WM功能[14]。健康受試者中DMN失活發(fā)生于各種認知任務(wù)中，通常認為DMN失活是目標(biāo)導(dǎo)向任務(wù)(如認知任務(wù))的先決條件。DMN與靜息期間執(zhí)行過程相關(guān)，但會干擾目標(biāo)導(dǎo)向任務(wù)(如導(dǎo)致心不在焉)，因此目標(biāo)為2B的認知任務(wù)中，DMN的大腦活動受到抑制。另有研究顯示，DMN與精神活動或身體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)相關(guān)[15]。本研究發(fā)現(xiàn)BG患者執(zhí)行任務(wù)過程中DMN抑制顯著減少，提示BG患者術(shù)前認知功能障礙可能與抑制DMN的能力降低有關(guān)，推測DMN失活可能是預(yù)測認知功能障礙的生物標(biāo)志物，從外科學(xué)來講，保留這一網(wǎng)絡(luò)有助于防止認知功能障礙進一步進展。

有研究報道，與健康受試者比較，患有其他神經(jīng)或精神疾病的患者大腦認知活動模式發(fā)生改變[16]。一項對動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的研究報道，認知功能障礙與執(zhí)行腦區(qū)域的活動增加有關(guān)[17]，表明CEN缺乏效率，可能導(dǎo)致認知功能降低。對精神分裂癥和輕度創(chuàng)傷性腦損傷患者的研究表明，當(dāng)任務(wù)難度不同時，這些患者群體的認知功能障礙與CEN調(diào)節(jié)大腦活動的能力降低有關(guān)[18]。盡管執(zhí)行活動的增加可能是由于缺乏效率所致，但執(zhí)行活動的減少可能是由于認知功能表現(xiàn)較差所致。而本研究結(jié)果并未觀察到CEN活性異常，即BG患者的CEN活性正常，提示雖然BG患者認知功能存在障礙，但患者大腦整體繼續(xù)執(zhí)行任務(wù)。既往對神經(jīng)或精神疾病患者基于任務(wù)的fMRI研究顯示，認知表現(xiàn)期間DMN抑制減少[19]。本研究結(jié)果顯示，盡管CEN反應(yīng)靈敏，但DMN抑制的減少伴隨著BG患者任務(wù)表現(xiàn)的降低。表明與既往研究不同，僅僅一個反映正常的執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)可能不足以完成BG患者正常的認知任務(wù)。本研究可能低估了BG患者認知功能受損的發(fā)生率。既往研究顯示，年齡可能是影響大腦活動水平的因素[20]。本研究結(jié)果顯示，健康體檢者與BG患者年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，BG患者治療前認知缺陷與DMN失活水平降低有關(guān)，本研究未發(fā)現(xiàn)BG患者CEN異常的證據(jù)，推測BG患者的認知缺陷可能反映了實現(xiàn)正常認知任務(wù)所必需的大腦狀態(tài)的能力降低，僅關(guān)注大腦活動的增加可能不足以研究和理解患者的認知功能障礙，評估大腦活動失活對BG患者認知功能評估同樣重要，本研究結(jié)果為更好地理解BG患者認知功能降低的潛在機制提供了研究方向。