李亞桐 王佳偉

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是一類由抗神經抗體介導的或抗體相關的中樞神經系統(tǒng)自身免疫性疾病，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎最常見。2010年我國首次報道了抗NMDAR腦炎病例[1]，2014年首次進行了較大樣本量的隊列研究[2]，經過十余年的研究，已對其病因、發(fā)病機制、臨床表現、治療等方面有了初步了解，但某些方面仍然未明?，F就AE的病因、發(fā)病機制、診斷和治療進行介紹。

1 誘發(fā)因素

AE的病因尚不很清楚，目前研究表明腫瘤和感染是較明確的誘發(fā)因素，免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)和遺傳因素受到日益關注。

1.1 腫瘤和感染腫瘤組織中異位表達的神經元抗原可打破機體的免疫耐受，使機體產生針對神經元的自身抗體。感染解釋了部分非副腫瘤性AE，單純皰疹病毒是最常見的可誘發(fā)抗AE的病原體。動物實驗亦表明，向小鼠鼻腔內接種單純皰疹病毒Ⅰ型后，高達67%的小鼠產生了抗NMDAR-IgG，且發(fā)現這些小鼠海馬NMDAR數量明顯減少，由此構建了抗NMDAR腦炎的動物模型。該模型存在不穩(wěn)定性，目前國內外一些研究團隊正在開展相關研究。在少部分水痘-帶狀皰疹病毒腦炎、乙型腦炎、克-雅病患者體內亦檢測到了抗神經元抗體，但由于病例數較少，尚難以明確兩者間的相關性。此外，也有COVID-19感染的嬰幼兒在治療過程中檢測到NMDAR-IgG的病例報道[3]。

1.2 ICIsICIs也可在一定程度上誘發(fā)AE。ICIs包括針對細胞毒性T淋巴細胞相關抗體4(cytotoxic T lymphocyte antigen4，CTLA-4)和程序性死亡受體1(programmed death-1 receptor，PD-1)及其配體(programmed death-ligand 1，PD-L1)的單克隆抗體，通過阻斷上述靶點，增強抗腫瘤免疫反應。當與神經系統(tǒng)抗原發(fā)生交叉反應時，則會出現副腫瘤綜合征的表現[4]。目前已有多篇文獻報道ICIs治療過程中或治療后誘發(fā)AE[5]，對于治療效果不好的患者或病情反復的患者應引起臨床醫(yī)生的關注。

1.3 遺傳近年來AE與遺傳的關聯研究成為了熱點。德國一項研究顯示抗LGI1腦炎患者具有人類白細胞抗原(HLA)等位基因DRB1*07：01、DQA1*02：01、DQB1*02：02的強遺傳傾向，而抗NMDAR腦炎僅與HLA等位基因B*07：02有較弱的相關性。一項對荷蘭高加索人的研究顯示，非副腫瘤性抗LGI1腦炎與HLA-DR7、HLA-DRB4存在強相關，而副腫瘤性抗LGI1腦炎則不存在這種關聯。韓國研究顯示，抗LGI1腦炎與DRB1*07：01～DQB1*02：01基因型、HLA等位基因B*44：03、C*07：06存在關聯，但未在抗NMDAR腦炎中發(fā)現與HLA基因的關聯。我國研究則顯示，HLA 等位基因DRB1*16：02與抗NMDAR腦炎相關，且這種相關性主要存在于非副腫瘤性抗NMDAR腦炎患者中[6]。HLA等位基因DRB1*03：01、DQB1*02：01與抗LGI1腦炎相關[7]。不同研究得到的結果不同，其原因可能與HLA等位基因在不同種族中基因多態(tài)性不同及研究方法不同有關，因此有關AE與遺傳的確切關系仍有待更大樣本量的隊列研究驗證。

2 發(fā)病機制

2.1 抗神經元內抗原抗體介導的AE抗神經元內抗原抗體經常與腫瘤共存，由于抗體不能直接與神經元內蛋白接觸，其致病性很大程度依賴細胞毒性T細胞。凋亡的腫瘤細胞釋放的抗原被區(qū)域淋巴結的抗原提呈細胞處理，呈遞到免疫系統(tǒng)，引起抗腫瘤免疫反應的同時，引起中樞神經系統(tǒng)中表達相同抗原的自身免疫反應，導致廣泛的細胞毒性T細胞浸潤，通過穿孔素和顆粒酶機制導致神經元的損傷。但這一理論并不能解釋所有的副腫瘤性AE，例如與霍奇金淋巴瘤相關的抗mGluR1腦炎、抗mGluR5腦炎，因為霍奇金淋巴瘤并不表達神經元抗原。

2.2 抗神經元表面抗原抗體介導的AE其特征是機體產生了針對與突觸信號和突觸可塑性有關的神經元蛋白的自身抗體。自身抗體可通過多種方式致病，如改變突觸受體的表面動力學、阻斷受體的功能而不改變其突觸密度、干擾突觸蛋白的相互作用等。細胞因子和補體在其中也起到了重要作用[8]。

2.3 中樞神經系統(tǒng)感染后的AE對于中樞神經系統(tǒng)感染后AE，感染導致神經元的損傷及自身抗原的釋放，自身抗原被運輸到局部淋巴結，引發(fā)免疫反應。幼稚B細胞在外周免疫器官識別自身抗原，并在CD4+T細胞的輔助下分化為漿細胞和記憶B細胞，記憶B細胞通過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)，在此經歷抗原再刺激、抗原驅動的親和力成熟、克隆擴增，最終分化為分泌抗體的長壽漿細胞。分子模擬機制也可解釋部分病例，但尚不能解釋為何同一病毒感染后不同患者會產生不同的神經元抗體甚至是目前未知的自身抗體。中華醫(yī)學會神經病學分會神經感染和腦脊液細胞學組正在啟動一項多中心研究項目(MEMBER研究)旨在揭示感染和免疫的作用機制。

3 少見的AE

隨著對AE認識的不斷深入，以及抗體檢測技術的不斷發(fā)展，越來越多抗神經元抗體被發(fā)現。

3.1 抗KLHL11抗體AE2019年Mandel-Brehm等首次報道了抗KLHL11抗體[9]，KLHL11為Kelch樣蛋白11，參與泛素化過程。Mayo團隊詳細描述了這組疾病[10]，臨床表現以共濟失調為主，還可表現為復視、眩暈、聽力損失、構音障礙、癲癇等。大部分患者急性期可見顳葉內側、小腦、腦干、間腦T2/Flair高信號病灶，慢性期可見顳葉內側、小腦萎縮或彌漫性腦萎縮；23例合并精原細胞癌，7例合并睪丸微結石，在接受抗腫瘤治療及免疫治療的患者中，58%臨床癥狀改善或穩(wěn)定；腦組織活檢顯示以T淋巴細胞為主的慢性淋巴細胞炎癥及非壞死性肉芽腫，此外通過尸檢證實患者存在小腦Bergmann膠質細胞增生及浦肯野細胞丟失，伴少量炎性細胞浸潤。

3.2 抗AP-3B2抗體AE銜接蛋白(adaptor protein，AP)是一種囊泡外殼蛋白，AP-3B2選擇性地分布于神經元。2019年Mayo團隊報道了10例抗AP-3B2陽性患者，臨床表現以步態(tài)異常、感覺性或小腦性共濟失調為主，可伴有胃腸道自主神經功能障礙；影像學可見長節(jié)段中央灰質或后索的異常信號，以及嚴重的小腦萎縮、脊髓萎縮；部分患者接受了一種或多種免疫治療，但臨床癥狀仍無改善[11]。

3.3 抗PDE10A抗體AE磷酸二酯酶10A(PDE10A)是一種雙底物環(huán)核苷酸磷酸二酯酶，水解腺苷和鳥苷，在紋狀體中高表達。2019年Mayo團隊在7例運動障礙患者中檢測到抗PDE10A抗體[12]，患者以運動障礙為突出臨床表現，少部分患者伴有腦病或腦膜癌。這為自身免疫性運動障礙的診斷提供了一個可供選擇的檢測指標。

3.4 代謝型谷氨酸受體(mGluR2)抗體AE2020年Dalmau教授團隊在2例小腦性共濟失調患者中檢測到mGluR2抗體[13]，擴大了自身免疫性小腦炎抗體譜。

3.5 抗Cavα2δ抗體AEα2δ是電壓門控鈣離子通道(voltage-gated calcium channels，VGCC)的輔助亞基，調節(jié)VGCC復合體在突觸前膜的聚集。2021年，韓國一研究團隊報道了2例抗Cavα2δ抗體陽性患者[14]，臨床表現為記憶下降、精神癥狀、癲癇等AE的典型癥狀，免疫治療可能有效；通過體外實驗證明，抗Cavα2δ抗體可減少突觸前膜神經遞質的釋放，但并不影響Ca2+內流。

上述AE抗體是近年發(fā)現的諸多少見抗體中的代表，不斷拓展的抗神經細胞抗體譜加深了人們對AE的認識。有關新型AE機制的研究也勢必會成為未來的重點研究方向之一。

4 診斷

AE臨床表現多樣，部分AE表現出不典型的臨床綜合征，并出現抗體疊加情況，因此臨床診斷存在一定挑戰(zhàn)。2016年《Lancet Neurol》發(fā)表了AE診斷路徑指南(以下簡稱指南)，將AE診斷分為可能的AE、很可能的AE、確診的AE，其中可能的AE和很可能的AE診斷不依賴于抗體檢測結果，強調了早期診斷，弱化了抗體檢測的重要性。這一指南對于我國抗NMDAR腦炎早期診斷的敏感性較低。2017年中華醫(yī)學會神經病學分會發(fā)布了《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》(以下簡稱共識)[15]。依據臨床表現、輔助檢測、抗體檢測結果，將AE診斷分為可能的AE與確診的AE。共識強調，AE的確診仍有賴于抗體檢測的結果。國外指南強調，在診斷確診的自身免疫性邊緣葉腦炎時不需考慮抗體檢測結果，因為免疫介導的邊緣葉腦炎可以在未檢測到自身抗體的情況下發(fā)生，由此提出了抗體陰性的自身免疫性邊緣葉腦炎的概念。目前抗體陰性的AE診斷仍是難點，亟需規(guī)范化的指南指導診療。對于抗體陰性的AE診斷臨床上存在很多誤區(qū)。究其原因包括諸多因素，如患者檢查樣本獲取時間、檢測方法可靠性、污染影響、藥物干預、無商品化試劑盒等。CBA(cell-based assay)及免疫印跡膜條法陰性，不應簡單歸為抗體陰性AE或可除外AE。應完善TBA(tissue-based assay)檢測，必要時應用原代培養(yǎng)海馬神經元進行間接免疫熒光檢測以完成最終篩查。臨床對于表現出典型AE癥狀、影像學檢查提示顱內病灶，尤其是顳葉內側、海馬等邊緣系統(tǒng)異常的患者，鑒別診斷中除外其他疾病也非常重要。常規(guī)AE抗體檢測陰性時，推薦采用多種檢測方法進行檢測，并結合臨床考慮可能為少見AE抗體情況，并進行連續(xù)動態(tài)監(jiān)測，以提高診斷率，更好地判斷預后。

5 治療

針對AE的治療包括抗腫瘤治療、免疫治療、對癥支持治療等。對合并腫瘤的AE，在病情允許情況下盡早行腫瘤切除是有益的。目前的免疫治療經驗多來源于回顧性研究，早期不應因等待抗體檢測的結果而延誤免疫治療。

糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白(IVIg)、血漿置換(PLEX)是一線免疫治療[15]。對一線免疫治療反應不佳的患者，常采用二線免疫治療如利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺[15]。利妥昔單抗是一種靶向B細胞表面CD20的單克隆抗體，其可直接減少CD20+幼稚B細胞和記憶B細胞的數量，間接減少CD20-短壽漿細胞的數量。由于中樞神經系統(tǒng)中的長壽漿細胞表達CD138而不表達CD20[16]，這使得利妥昔單抗的免疫治療存在一定局限。盡管大部分AE預后良好[17-18]，但仍有10%～20%的患者會出現復發(fā)，維持期治療的目的是盡可能減少疾病復發(fā)。

難治性AE的治療也是近年來研究的熱點。雖然經積極的免疫治療，仍有約25%的AE發(fā)展成難治性AE。硼替佐米(Bortezomib)是一種蛋白酶抑制劑，可耗竭漿細胞，最初被用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。研究顯示硼替佐米可改善難治性AE的臨床癥狀[19]。一項評估硼替佐米治療嚴重AE有效性及安全性的二期臨床試驗(Generate-Boost)正在開展中。IL-6在激活B細胞和T細胞的過程中起關鍵作用，可誘導B細胞增殖分化為抗體分泌細胞，誘導原始CD4+T細胞分化為輔助性T細胞，促進CD8+T細胞的分化，并抑制這些細胞向調節(jié)性T細胞的分化。托珠單抗(Tocilizumab)對于利妥昔單抗治療效果不佳的AE可能有效。IL-2是Treg細胞分化、存活和功能調控的關鍵因子，在維持自身免疫耐受方面起重要作用。一項回顧性研究評估了小劑量IL-2治療難治性AE的可行性。此外，也有嘗試將達雷木單抗(Daratumumab)用于難治性AE的病例報道[20]。

6 總結與展望

抗NMDAR腦炎的發(fā)現翻開了AE研究的新篇章，經過十余年的不斷探索，學者們已對常見的AE抗體及臨床表型有了一定程度的認識。但現階段仍有相當多的問題沒有解決，未來應更加注重少見類型AE機制及臨床表型的研究，同時進一步探討免疫個體化治療的新方案。