霍 苗，詹松華，譚文莉

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院放射科，上海 201203）

慢性下腰痛（chronic low back pain，CLBP）是指腰背部疼痛持續(xù)時間超過3 個月［1］，涉及骨骼和肌肉系統(tǒng)，具有持續(xù)時間長、易復發(fā)的特點。目前該病尚缺乏客觀、定量的診斷方法及便捷、有效的治療手段。CLBP 分為特異性CLBP 與非特異性CLBP，其中非特異性CLBP 占85%～90%，是一種無明確病因的腰痛綜合征，主要臨床表現為腰背部（肋緣和臀下皺襞之間）肌肉緊張或僵硬甚至劇烈疼痛，伴或不伴放射性下肢痛［2］。該病具有慢性疼痛的中樞屬性，不僅影響患者的生活質量，也增加患者的經濟負擔和社會的醫(yī)療負擔［3］。

1 MRS 基本原理

MRS 是非侵入性、無電離輻射、直觀定量測量大腦化學物質濃度的MRI 技術，主要采集射頻脈沖激發(fā)原子核（如1H、31P、23Na、13C 和19F）后原子核弛豫過程中所產生的射頻信號。1H 由于其高磁敏感性和組織中天然豐度而被廣泛應用于MRS 分析中，可檢測脂肪、氨基酸、酮體等代謝物質。1H 與不同原子核形成不同的化學鍵，使不同氫原子周圍的化學環(huán)境不同，因而不同代謝物中氫原子進動頻率不同，產生共振峰的位置存在差異，這種現象稱為化學位移（chemical shift，通常以×10-6為單位）。通過這種化學位移及共振作用對特定原子核及其化合物進行分析，能夠定量檢測活體組織生理或病理狀況下化學物質的組成成分及其濃度。MRS 上某化合物波峰下的面積與其濃度成正比，將單個代謝物的濃度評估為絕對濃度或相對于其他分子（通常是肌酸）的相對濃度。另外，MRS 質量控制十分關鍵，如增加場強、提高SNR、增強勻場效果等可提升MRS 的圖像質量。目前CLBP 患者的MRS 檢查常用單體素1H-MRS 點分辨波譜（PRESS）脈沖序列，在特定區(qū)域放置ROI，獲得該ROI 神經代謝物的頻譜圖。

目前，MRS 可檢測出腦內化合物,包括N-乙酰天冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、肌醇（MI）、谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gln）、γ-氨基丁酸（GABA）和葡萄糖等。在MRS 應用早期，一些興奮性和抑制性神經遞質（如Glu、Gln 及GABA 等）化學位移范圍相對較窄，物質間的波峰存在重疊，較難測量及分離其濃度。隨著MRI 設備性能的不斷提升，MRS 在臨床應用中也更加廣泛，包括疾病診斷、療效跟蹤、藥物分析等，使這些神經遞質在隱匿性、功能性疾病中逐漸發(fā)揮作用［4］。

2 1H-MRS 在分析CLBP 神經影像學標志物中的重要性

MRS 是近年發(fā)展起來的fMRI 技術，也是目前唯一無創(chuàng)檢測活體組織及生化代謝的影像學技術，能探測常規(guī)MRI 不能顯示的異常，主要用于評估神經系統(tǒng)的生化信息［5］。1H-MRS 具有非侵入、靈敏及可重復定量分析等優(yōu)點，能詳細分析大腦組織常見的代謝物，如NAA、Cho、Cr 等，這些代謝物在病理生理學研究、臨床診斷及無創(chuàng)追蹤神經影像學標志物中均具有重要意義。1H-MRS 在發(fā)現慢性疼痛患者診斷性生物標志物方面具有巨大潛力，對CLBP 早期診斷、追蹤療效及評估預后具有獨特優(yōu)勢，可指導CLBP 患者個性化治療。1H-MRS 技術是對血氧水平依賴腦功能成像（BOLD fMRI）的補充研究，可進一步探索CLBP 患者腦組織神經元功能變化的物質基礎，建立腦功能與腦內物質代謝的聯(lián)系。另外，Ogon 等［6］研究發(fā)現腰部多裂肌肌內脂質濃度可能是CLBP 治療有效的預后指標。

3 MRS 檢測CLBP 患者的相關腦區(qū)常見代謝物及意義

3.1 NAA NAA 主要存在于軸突和神經元細胞內，是神經元特異性標志物。各類致神經元細胞破壞的疾病均可引起NAA 濃度降低［7］。通過分析NAA 濃度變化水平可預測神經損傷程度，有助于CLBP 的早期診斷及療效評估。

Grachev 等［8］采用1H-MRS 對比9 例CLBP 患者和11 例健康志愿者的腦代謝水平，發(fā)現CLBP 患者內側前額葉NAA 減少，而前扣帶回、丘腦NAA 濃度無差異。但Sharma 等［9］應用1H-MRS 對比11 例CLBP 患者和11 例匹配的健康志愿者，發(fā)現CLBP患者初級體感皮質的NAA 降低。此外，Gussew 等［10］通過1H-MRS 研究10 例非特異性CLBP 患者皮質區(qū)域（前島葉、前扣帶回及丘腦）和匹配的健康志愿者，發(fā)現非特異性CLBP 患者前島葉和前扣帶回NAA降低。另外，Pattany 等［11］研究發(fā)現，脊髓損傷后慢性神經性疼痛患者的丘腦NAA 濃度與疼痛強度呈負相關，即NAA 濃度隨疼痛程度增加而降低。提示慢性疼痛（包括CLBP）伴隨NAA 濃度的降低，這可能歸因于神經元損傷、壞死或功能障礙；當抑制性神經元功能障礙時，失去抑制性控制的神經元可能會導致興奮性神經元的活動增加，并增加痛感。有研究發(fā)現，脊髓損傷患者丘腦傳入神經元阻滯，使丘腦自發(fā)神經元活動及突發(fā)放電增加，從而導致慢性疼痛［12］。另外，CLBP 患者的NAA 濃度降低的另一原因可能是局部腦區(qū)能量代謝異常。O’Neill 等［13］研究表明，CLBP 患者內側前額葉NAA 和大腦葡萄糖消耗同步發(fā)生異常變化。Grachev 等［8］也報道CLBP 患者前額葉皮質NAA 和葡萄糖濃度降低。此外，有研究發(fā)現CLBP 患者對側丘腦NAA 濃度降低［14］，即單側CLBP 及坐骨神經痛患者對側丘腦NAA 濃度降低。fMRI 研究發(fā)現，持續(xù)性軀體疼痛障礙患者表現為與丘腦相關的功能連接異常［15］，右側丘腦、左側尾狀核功能連接強度與疼痛程度呈負相關。這種改變可能是引起持續(xù)性軀體痛的原因之一。丘腦NAA 的變化被認為是慢性疼痛的病理標志，其濃度改變在慢性疼痛進展中起重要作用［16］，因此可根據丘腦NAA 濃度的降低間接評估慢性下腰痛。

總之，在臨床診斷CLBP 過程中，通過1H-MRS技術選擇合適的體素大小，分析內側前額葉、初級體感皮質、前島葉、前扣帶回及丘腦NAA 濃度降低及其程度可早期評估腰痛。目前，關于NAA 濃度的變化規(guī)律與性別、年齡、疼痛持續(xù)時間、治療效果關系的研究較少，尚需進一步研究探索。

3.2 Cho Cho 主要由磷酸膽堿和甘油磷酸膽堿組成，是細胞膜組成的主要成分，參與細胞膜的合成和降解，是細胞膜更新的標志物，主要存在于神經膠質細胞中。Cho 濃度的變化能在一定程度上反映局部組織代謝水平。

Sharma 等［9］研究顯示，CLBP 患者右側初級體感皮質Cho 濃度降低，這可以解釋為較低濃度的Cho促使機體反應性增加對周圍環(huán)境Cho 的攝取，增加細胞膜的構建并維持細胞膜的完整性。Pfyffer 等［17］研究脊髓損傷后的神經性疼痛患者，與脊髓損傷無痛患者對比發(fā)現神經性疼痛患者頸2～3 脊髓的tCho/MI 升高，其升高程度與痛感（如Pinprick 評分）呈正相關，這表明與無痛患者相比，神經性疼痛患者有更高的細胞代謝轉換率。Jung 等［18］的研究納入43 例纖維肌痛患者（一種慢性中樞性疼痛性疾?。┖?6 例健康志愿者，與健康志愿者比較后發(fā)現纖維肌痛患者前島葉Cho 升高，且Cho 濃度升高與疼痛程度呈正相關。上述研究結果表明，Cho 水平升高可能在細胞水平上反映了細胞膜增殖力及代謝率的提高，這可能是導致慢性疼痛的潛在分子機制。Didehdar 等［19］發(fā)現推拿治 療CLBP 患者5 周后疼痛緩解，丘腦、前島葉和初級體感皮質區(qū)域的Cho 濃度顯著增加。這可能是由于推拿影響中樞神經系統(tǒng)并改變腦代謝產物，減輕了疼痛和功能障礙。

未來研究應觀察干預后患者的MRS 代謝水平，從而為臨床判斷預后提供更有價值的診斷依據。

3.3 MI MI 主要在神經膠質細胞中合成，被認為是神經膠質細胞活化及增生的標志物。Gussew 等［10］研究發(fā)現，CLBP 患者前扣帶回和丘腦的MI 濃度均降低。Sharma 等［9］也發(fā)現，CLBP 患者左右側初級體感皮質中的MI 濃度均下降，但左側下降幅度較小。另外，左右兩側初級體感皮質中MI 濃度之間呈負相關，當一側代謝物濃度較低時，另一側將保持較高的濃度，這說明在初級體感皮質中MI 濃度呈動態(tài)變化，這可能與疼痛的持久性有關。然而在早期研究中Pattany 等［11］發(fā)現慢性神經性疼痛的患者丘腦MI 濃度顯著升高。Voevodskaya 等［20］研究阿爾茨海默病患者，發(fā)現后扣帶回皮質的MI/Cr 和NAA/MI 濃度變化與腦β 淀粉樣蛋白的病理相關，認為NAA/MI 可預測未來認知能力下降的速度，證明了腦MI 是淀粉樣蛋白相關疾病的潛在病理標志物。盡管目前尚不清楚MI 改變對阿爾茨海默病病理機制的確切作用，但這可能對從腦代謝上恢復阿爾茨海默病患者認知的潛力至關重要。

上述研究結果表明，CLBP 及其他疾病的不同腦區(qū)MI 濃度變化均不一致。在前扣帶回、丘腦、初級體感皮質中MI 濃度降低，可能與CLBP 引起的神經膠質細胞破壞、丟失有關。而丘腦或前扣帶回中較高濃度的MI 可能由于神經膠質細胞的增生而活化。神經膠質細胞的激活、增生、肥大（較高Cho 和MI 濃度）、破壞、丟失及其之間相互作用可能是慢性疼痛的分子機制。目前有關MI 的研究及應用較少，未來應結合多個腦區(qū)、多種疾病的研究為臨床診斷及治療和預后提供更加客觀的資料。

4 MRS 檢測CLBP 相關腦區(qū)神經遞質水平及意義

腦內興奮性神經遞質（如Glu）及抑制性神經遞質（如GABA）共同參與并介導腦功能活動，故腦功能改變以腦神經遞質變化為物質基礎，CLBP 患者腦功能異常可能是由相應腦區(qū)代謝物異常所致。

4.1 Glu/Gln/Glu-Gln 復合體（Glx）一般研究中最常研究的化合物為Glx，其中Glu 約占80%［21］。Glu是大腦中最豐富的神經遞質之一，除傳遞興奮性外，還參與記憶、認知等情感活動，其向Gln 的轉化也是大腦能量代謝的重要過程［22］。大腦Glu 代謝水平的變化可能在CLBP 中樞機制的病理過程中起重要作用。

在慢性疼痛的動物模型中，已觀測到內側前額葉皮質的Glu 減少。有學者提出，此模型疼痛急性期Glu 濃度最初表現為增加［23］，隨后從急性疼痛向慢性疼痛進展過程中其濃度逐漸降低，后期的臨床研究也證實這一規(guī)律。Archibald 等［24］應用3.0 T1H-MRS觀察18 例健康志愿者（男9 例，女9 例）在急性熱痛刺激時前扣帶回中代謝物的變化，發(fā)現健康志愿者在受到急性熱痛刺激時，前扣帶回中Glu 和Glx 的濃度瞬間增加，且女性Glu 濃度變化更大；表明Glx在針對急性應激、代謝紊亂等突發(fā)情況時更新速率將加快，這從細胞水平體現了生物進化的自我保護功能。Mullins 等［25］也發(fā)現健康人受到急性痛覺刺激后，前扣帶回的Glx 水平升高與疼痛強度呈正相關。與上述急性熱痛刺激研究結果相反，Gussew 等［10］研究發(fā)現CLBP 患者前島葉、前扣帶回和丘腦中Glu 顯著降低。最近，Naylor 等［26］比較19 例慢性疼痛患者與19 例性別、年齡匹配的健康志愿者，發(fā)現慢性疼痛患者內側前額葉皮質的Glu 濃度顯著降低，且內側前額葉皮質的Glu 濃度與傷害回避評分呈顯著負相關，即內側前額葉皮質的Glu 濃度越低，避免傷害總分越高，患者的悲觀、恐懼等消極情緒越嚴重，這可能是由于內側前額葉皮質與認知及情緒處理等有關。另外，與Gussew 等［10］研究結果相反，Grachev等［8］發(fā)現CLBP 患者的前扣帶回中Glu 無變化，這一矛盾的發(fā)現可能歸因于2 項研究之間的方法學差異，Gussew 等［10］研究了Glu 的絕對神經化學濃度，而Grachev 等［8］則專注于Glu 與MI 比率的研究。

腦功能研究發(fā)現CLBP 患者前扣帶回和內側前額葉的fMRI 活動明顯減少［27］，CLBP 患者在前扣帶回和內側前額葉處對疼痛的反應減弱。內側前額葉皮質是一個涉及多項腦功能的區(qū)域，如疼痛調節(jié)和情緒評估，并自上而下地調節(jié)疼痛。目前研究認為，CLBP 可能與其下行疼痛抑制系統(tǒng)功能障礙有關。另外，Didehdar 等［19］發(fā)現推拿治療5 周后，CLBP 患者的疼痛和功能障礙嚴重程度明顯降低，且丘腦的Glx 濃度也顯著增加。丘腦中的興奮性神經遞質可能是參與緩解慢性疼痛的神經介質。

上述研究表明，Glu 在急性或慢性疼痛中的代謝水平不同。谷氨酸鹽（Glu、Gln）濃度可根據疼痛的嚴重程度、持續(xù)時間及治療效果而變化。大腦中Glu 水平的降低可能是CLBP 病理生理過程的關鍵機制。具體來講，CLBP 患者主要表現為前扣帶回、內側前額葉皮質、丘腦等腦區(qū)Glu 水平的降低，可理解為神經元丟失和/或死亡，也可能與Glu-Gln 平衡紊亂、谷氨酸能神經傳遞紊亂及功能障礙相關。而采用Glu的絕對值，觀察前扣帶回、內側前額葉皮質、丘腦等有助于發(fā)現這種變化。應用MRS 檢測前扣帶回、內側前額葉皮質、丘腦等腦區(qū)Glu 水平的降低，可能有助于慢性疼痛性疾病的早期診斷及預防。同時，根據丘腦Glx 的代謝水平增加可判斷推拿治療CLBP的療效，且短期內（＜5 周）手法干預是否有效改善功能，可提醒醫(yī)師及時更換治療方案等。另外，在治療過程中除了緩解和控制患者疼痛癥狀外，還應考慮患者的認知和情緒等精神情況［28］。

4.2 GABA GABA 是大腦最主要的抑制性神經遞質，存在于GABA 能神經元中。然而大腦中生理性GABA 濃度極低，且與其他高濃度代謝物（如Cr、NAA、Glx 等）波峰重疊，在常規(guī)MRI 序列中很難識別，因此需選擇一些特殊成像序列。Cleve 等［29］使用一種光譜編輯技術（mescher-garwood point resolved spectroscopy，MEGA-PRESS），首次量化了疼痛引起的神經遞質GABA+的濃度（GABA 的相對濃度）變化。即在急性熱痛刺激時，前扣帶回及枕葉皮質的GABA+/tCr（總肌酸濃度）降低，這可能表明在疼痛過程中前扣帶回和枕葉皮質抑制性活性的降低、興奮性神經遞質活性反應性增強，從而導致疼痛加劇。Thiaucourt 等［30］針刺健康女性，發(fā)現針刺感知的疼痛強度與后島葉GABA 水平呈負相關。這些結果與慢性疼痛研究相吻合，慢性疼痛綜合征患者某些腦區(qū)（如前扣帶回）的GABA 濃度與疼痛強度呈負相關。Legarreta 等［31］研究患有慢性疼痛的退伍軍人，應用3.0 T 單體素1H-MRS 的2D-J-PRESS 特殊序列，與健康人相比，退伍軍人經歷慢性疼痛強度更大、頻率更高，這與前扣帶回中較低的GABA/Cr 比值有關，且疼痛強度與GABA/Cr 比值呈負相關，表明前扣帶回中GABA 的降低可能會增加疼痛強度及頻率。Reckziegel 等［32］采用3.0 T MRI，應用優(yōu)化的PRESS序列研究20 例慢性疼痛性膝骨關節(jié)炎患者和19 例健康志愿者，發(fā)現患者的疼痛強度與GABA 濃度存在較強的相互作用，且在前扣帶回中GABA 濃度與疼痛嚴重程度呈負相關，表明慢性疼痛的發(fā)生與GABA 濃度變化有關。

Glx 與GABA 濃度的異常變化對慢性疼痛具有調控作用。興奮-抑制系統(tǒng)平衡紊亂可能參與疼痛的發(fā)生，GABA 濃度降低即神經系統(tǒng)抑制作用減弱，則興奮性神經遞質活性反應性增強，可能導致疼痛加劇。GABA 能抑制作用的紊亂可能是不良刺激敏銳度增強的基礎，而不良刺激可能是導致疼痛加劇及長期存在的潛在機制。相對其他腦內代謝物而言，GABA 濃度檢測尚有一定難度，應使用特異性抑制大分子信號的GABA 編輯技術（如MM-suppGABA）發(fā)現前扣帶回中GABA+水平的降低并結合其他腦區(qū)代謝物變化水平可早期診斷CLBP。

5 小結與展望

MRS 提供了CLBP 患者腦代謝物濃度的信息，是監(jiān)測疾病引起的代謝變化及跟蹤療效的先進技術。CLBP 患者主要表現為NAA 和Glx 濃度降低、Cho 和MI 濃度升高，存在變化的腦區(qū)主要位于內側前額葉、前扣帶回、初級體感皮質及丘腦。上述實驗均存在一定局限性，如樣本量較小、多分析治療前代謝物變化，以及受CLBP 患者性別、年齡、ROI 位置及是否接受治療等因素的影響，尚無法確定腦內代謝物變化與CLBP 疼痛程度、治療效果及預后的相關性。目前，CLBP 的中樞機制仍不清楚，可能與“生物—心理—社會”模式相關，未來的研究應結合CLBP患者干預前后的狀態(tài)，通過試驗設計規(guī)避不同時期、干預方法等差異，并結合fMRI、腰肌脂肪代謝等探索腦功能與腦代謝之間的關系，以期獲得早期診斷、追蹤療效、判斷預后的生物學標志物，并發(fā)現潛在的治療靶標。