劉沁峰，張千彧，黃靜，高婷婷，王濤，張恩科

1.陜西省人民醫(yī)院 醫(yī)學(xué)裝備部，陜西 西安 710068；2.西安交通大學(xué) 生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，陜西 西安 710049；3.兵器工業(yè)五二一醫(yī)院 疼痛科，陜西 西安 710065；4.西安電子科技大學(xué) a.生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院；b.電子工程學(xué)院，陜西 西安 710071；5.西安交通大學(xué) 口腔醫(yī)院 a.陜西省顱頜面精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實驗室；b.醫(yī)學(xué)影像科，陜西 西安 710004

引言

宮旁組織浸潤是宮頸癌重要的預(yù)后風(fēng)險因素，與宮頸癌的術(shù)后復(fù)發(fā)及患者的生存期顯著相關(guān)，是臨床術(shù)前評估中的重要內(nèi)容[1]。MRI因具有良好的軟組織分辨率，在術(shù)前對宮旁組織浸潤進(jìn)行影像學(xué)評估方面具有一定優(yōu)勢，目前被NCCN指南推薦用于宮頸癌病灶局部術(shù)前分期診斷[2]。但是，依賴影像診斷醫(yī)生經(jīng)驗的人工肉眼診斷具有主觀性。近年來興起的影像組學(xué)通過從醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)中提取分析大量定量影像特征來量化腫瘤的異質(zhì)性，在腫瘤病灶的良惡性區(qū)分、分級分期和預(yù)后評估等方面具有重要的應(yīng)用價值[3-4]。本研究采用宮頸癌患者術(shù)前多參數(shù)磁共振檢查中T2WI和DWI序列的表觀擴(kuò)散系數(shù)（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）圖及相關(guān)臨床病理數(shù)據(jù)建立影像組學(xué)模型，探討影像組學(xué)模型在宮頸癌術(shù)前宮旁組織浸潤預(yù)測中的應(yīng)用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2015年1月至2019年12月在陜西省人民醫(yī)院行宮頸癌根治術(shù)的175例FIGO分期為IB1～I(xiàn)IA期宮頸癌患者的術(shù)前MRI和臨床病理數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 患者行廣泛子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)清掃；② 有病理結(jié)果，宮旁浸潤情況確定；③ 患者術(shù)前接受同一臺3.0T MRI掃描，掃描序列包括T2WI和DWI。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)前接受過放化療及新輔助治療；② MRI影像無法滿足腫瘤圖像分割要求。經(jīng)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終本研究共納入患者137例，患者均為女性，年齡38～68歲，中位年齡52歲。入組的137例患者中，宮旁浸潤陽性患者42例，宮旁浸潤陰性患者95例。按照7：3的比例，將137例患者隨機(jī)分配到訓(xùn)練集和測試集中，其中訓(xùn)練集96例，測試集41例。

1.2 檢查方法

MRI掃描在Philips Ingenia 3.0 T MR機(jī)上進(jìn)行，使用16通道相控陣表面線圈，掃描檢查前患者禁飲食6 h。MRI掃描參數(shù)如下：T1WI序列（TR/TE=620/17 ms）及T2WI序列（TR/TE=4724/90 ms）：視野=23 cm，矩陣=308×293，層厚=4 mm，層間距=0.4 mm。DWI序列（TR/TE=2750/75 ms）：視野=23 cm，矩陣=76×75，層厚=4 mm，層間距=0.4 mm。DWI序列b值為0和800 s/mm2。每個患者掃描完成后，在Philips IntelliSpace Portal后處理工作站自動重建生成相應(yīng)的ADC圖。

1.3 圖像分割

由兩位具有5年以上工作經(jīng)驗的影像科醫(yī)生對宮頸癌MRI影像進(jìn)行手工分割，用3D-Slicer軟件在軸位T2WI上和同層DWI的ADC圖上，選取腫瘤最大直徑層面影像勾畫出感興趣區(qū)域（Region Of Interest，ROI）。分割前兩位醫(yī)生對患者的宮旁組織浸潤病理結(jié)果不知情，分割完成后由一位具有15年以上工作經(jīng)驗的高年資醫(yī)師對每位患者病灶的分割圖像進(jìn)行二選一，選出最佳分割影像，以最大限度保證圖像分割工作的準(zhǔn)確性。分割完成后，為了消除圖像噪聲并減少冗余計算，對分割圖像進(jìn)行量化處理。圖像分割處理過程如圖1所示。

圖1 MRI圖像勾畫ROI處理過程

1.4 特征提取和選擇

本研究采用Matlab R2016b從ROI中提取影像組學(xué)特征，提取的特征種類包括一階灰度直方圖特征、形狀特征、紋理特征和小波變換特征。其中提取的紋理特征又包括了灰度共生矩陣特征、灰度游程矩陣特征、灰度區(qū)域大小矩陣特征。采用R語言glmnet包實現(xiàn)Lasso回歸算法進(jìn)行特征選擇。

1.5 影像組學(xué)特征標(biāo)簽建立及性能評價

根據(jù)Lasso算法篩選的影像特征及相應(yīng)特征系數(shù)，計算得到每個患者對應(yīng)的影像組學(xué)特征標(biāo)簽值，構(gòu)建影像組學(xué)特征標(biāo)簽。對于建立的影像組學(xué)特征標(biāo)簽，采用支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）模型對影像組學(xué)特征標(biāo)簽分類性能進(jìn)行評價，分別繪制訓(xùn)練集和測試集的特征受試者工作特性（Receiver Operator Characteristic，ROC）曲線，分別計算ROC曲線下面積（Area Under Curve，AUC），如果0.5＜AUC＜1，則該分類器模型有一定預(yù)測價值，特征標(biāo)簽分類性能良好，如果AUC≤0.5，則無預(yù)測價值，特征標(biāo)簽分類性能不佳。

1.6 影像組學(xué)預(yù)測模型建立及性能評估

對年齡、FIGO分期、病理類型、病理組織分級等關(guān)鍵指標(biāo)在訓(xùn)練集和測試集中與宮旁組織浸潤狀況的相關(guān)性進(jìn)行分析，選擇有相關(guān)性的臨床病理指標(biāo)與特征標(biāo)簽值一起建立多變量邏輯回歸預(yù)測模型，并開發(fā)相應(yīng)的宮旁組織浸潤風(fēng)險預(yù)測Nomogram圖，便于臨床醫(yī)生定量地對宮旁組織浸潤風(fēng)險概率進(jìn)行判斷。最后，計算預(yù)測模型的C指數(shù)（Harrell C-Index）并進(jìn)一步采用H-L擬合優(yōu)度檢驗方法評估模型的預(yù)測能力。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 22.0軟件進(jìn)行相關(guān)性分析，其中宮旁組織浸潤陽性和陰性患者連續(xù)變量和計量資料的差異比較采用t檢驗，分類變量以及宮旁組織浸潤發(fā)生率采用卡方檢驗或Fisher確切概率檢驗，P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 特征與宮旁組織浸潤病理結(jié)果的相關(guān)性

影像組學(xué)特征標(biāo)簽值與宮旁組織浸潤狀況顯著相關(guān)（P＜0.01），年齡、病理組織分級與宮旁組織浸潤狀況有相關(guān)性（P＜0.05），F(xiàn)IGO分期和病理類型與宮旁組織浸潤狀況無相關(guān)性（P＞0.05）。一般資料及關(guān)鍵指標(biāo)統(tǒng)計分析結(jié)果如表1所示。

表1 特征與宮旁組織浸潤病理結(jié)果的相關(guān)性

2.2 影像組學(xué)特征提取和選擇

從T2WI和ADC圖的ROI中分別提取1048個影像組學(xué)特征，共計2096個。用Lasso算法最終選出15個有效特征（特征選擇過程如圖2所示），其中4個有效特征來自T2WI圖，11個有效特征來自ADC圖，篩選的有效特征如表2所示。

表2 Lasso算法選擇的15個有效影像組學(xué)特征列表

圖2 Lasso特征選擇過程

2.3 影像組學(xué)標(biāo)簽建立及性能評價

根據(jù)篩選出的15個有效特征及獲得的補(bǔ)償系數(shù)，分別計算得出訓(xùn)練集和測試集患者的影像組學(xué)標(biāo)簽值（Radiomics Score），獲得的兩組影像組學(xué)特征標(biāo)簽如圖3所示，影像組學(xué)標(biāo)簽在訓(xùn)練集和測試集中的ROC曲線如圖4所示，訓(xùn)練集的AUC為0.935（95%CI 0.887～0.984），測試集的 AUC為0.810（95%CI 0.675～0.946）。

圖3 影像組學(xué)特征標(biāo)簽在訓(xùn)練集（a）和測試集（b）中的分布圖

圖4 影像組學(xué)特征標(biāo)簽SVM模型在訓(xùn)練集（a）和測試集（b）中的ROC曲線

2.4 影像組學(xué)預(yù)測模型建立及性能評價

采用影像組學(xué)標(biāo)簽聯(lián)合相關(guān)的臨床病理因素構(gòu)建的多變量邏輯回歸模型在訓(xùn)練集中的C-Index為0.926（95%CI 0.889～0.982），測試集中 C-Index為 0.875（95%CI 0.826～0.913）。校正曲線分析顯示訓(xùn)練集和測試集校正曲線均與理想曲線擬合較好，訓(xùn)練集和測試集P值分別為0.4372和0.3931（圖5）。為了使得模型更方便臨床醫(yī)生使用，我們將邏輯回歸模型轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的Nomogram圖（圖6）。

圖5 多變量預(yù)測模型在訓(xùn)練集（a）和驗證集（b）中的校正曲線

圖6 多變量預(yù)測模型的Nomogram圖

3 討論

術(shù)前準(zhǔn)確評估宮旁組織浸潤風(fēng)險，對臨床醫(yī)生為患者制定個體化的治療方案非常重要。本研究回顧性收集宮頸癌患者術(shù)前多參數(shù)MRI檢查中T2WI和ADC圖腫瘤影像數(shù)據(jù)，采用影像組學(xué)的方法提取并篩選有效影像組學(xué)特征，構(gòu)建的影像組學(xué)標(biāo)簽在訓(xùn)練集和驗證集中對宮旁組織浸潤陽性和陰性患者具有良好的分類性能，訓(xùn)練集的AUC為0.935（95%CI 0.887～0.984），測試集的 AUC 為 0.810（95%CI 0.675～0.946）。用訓(xùn)練集的影像組學(xué)特征標(biāo)簽值聯(lián)合相關(guān)的臨床病理指標(biāo)（年齡、組織病理分級）作為自變量，用宮旁組織浸潤結(jié)果作為因變量，建立多變量邏輯回歸模型對宮旁組織浸潤情況進(jìn)行預(yù)測，用測試集進(jìn)行驗證，結(jié)果顯示該模型訓(xùn)練集的C-Index為0.926（95%CI 0.889～0.982）,測試集的 C-Index為 0.875（95%CI 0.826～0.913），H-L 擬合優(yōu)度檢驗顯示校正曲線和理想曲線擬合良好，表明該預(yù)測模型在術(shù)前預(yù)測宮頸癌患者宮旁組織浸潤風(fēng)險方面具有良好的效能。

MRI上腫瘤影像特征是目前宮頸癌FIGO分期的重要影像學(xué)依據(jù)[5]。宮頸癌病灶在T2WI上表現(xiàn)為高信號，宮頸基質(zhì)表現(xiàn)為低信號，當(dāng)?shù)托盘柕幕|(zhì)環(huán)連續(xù)性中斷時提示有宮旁浸潤的可能，這一重要的影像表現(xiàn)對宮頸癌病灶宮旁浸潤的陰性預(yù)測值可達(dá)94%～99%，但陽性預(yù)測值只有50%[6]。以往研究結(jié)果[7-9]顯示術(shù)前采用多參數(shù)MRI對宮頸癌病灶進(jìn)行掃描和觀察，有助于提高宮旁組織浸潤診斷的準(zhǔn)確率，其中DWI序列有重要的應(yīng)用價值。ADC圖與DWI具有相同的意義、不同的信號表現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生宮旁組織浸潤時，浸潤區(qū)域周圍細(xì)胞密度變大，阻礙了水分子的正常運(yùn)動，在DWI圖上表現(xiàn)為高信號，在ADC圖上表現(xiàn)為低信號，與周圍正常組織對比明顯，宮頸癌病灶T2WI影像特征和ADC值與宮旁組織浸潤病理結(jié)果顯著相關(guān)[10]。但依賴影像診斷醫(yī)生經(jīng)驗的人工肉眼診斷具有一定的主觀性，術(shù)前準(zhǔn)確診斷宮旁組織浸潤仍是目前診斷工作中的難點(diǎn)。

影像組學(xué)能夠?qū)⒛[瘤影像中隱藏的基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、微環(huán)境等各個層面的微觀不可視信息進(jìn)行量化并提取分析，較人工肉眼可以更準(zhǔn)確地評估腫瘤的異質(zhì)性[3-4,11]。除采用影像組學(xué)特征標(biāo)簽值作為預(yù)測變量外，在預(yù)測模型中納入臨床病理指標(biāo)可以有效提高預(yù)測模型的效能[12]。臨床病理指標(biāo)如年齡、腫瘤大小、腫瘤組織病理分級以及鱗細(xì)胞癌胚抗原等也與宮旁浸潤病理結(jié)果相關(guān)[13-14]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)本組數(shù)據(jù)中患者的年齡和腫瘤組織病理分級與宮旁組織浸潤病理結(jié)果相關(guān)?；赥2WI和ADC圖的影像組學(xué)特征標(biāo)簽值聯(lián)合年齡和腫瘤組織病理分級構(gòu)建的多變量預(yù)測模型在宮頸癌術(shù)前宮旁組織浸潤評估中具有良好的分類性能[15-16]。為方便臨床醫(yī)生使用，我們根據(jù)建立的多變量回歸預(yù)測模型開發(fā)了Nomogram圖。

本研究的局限性：① 樣本量偏小，需要進(jìn)一步收集病例擴(kuò)大樣本進(jìn)行驗證；② 缺乏多中心研究和驗證；③ 未與采用人工診斷的效能進(jìn)行比較，納入的臨床病理指標(biāo)偏少，這將在下一步的研究中進(jìn)行完善。

綜上所述，本研究基于宮頸癌患者術(shù)前T2WI和ADC圖的影像數(shù)據(jù)聯(lián)合相關(guān)臨床病理指標(biāo)建立多變量回歸模型對宮旁組織浸潤風(fēng)險具有良好的預(yù)測效能，可以輔助臨床醫(yī)生術(shù)前治療決策。