俞劍琴，李 璐，張 潔，陳雪文，李軍花，張祖輝

?KEYWORDS: azithromycin; aerosol fumigation; meibomian gland dysfunction

0引言

瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction，MGD)是瞼板腺的一種慢性、彌漫性功能異常，以瞼板腺終末導(dǎo)管堵塞和(或)瞼脂分泌的質(zhì)或量的異常為主要特征，臨床上可引起淚膜異常，出現(xiàn)眼刺激癥狀、炎癥反應(yīng)的一類眼表疾病[1]。全球流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，MGD發(fā)病率為3.5%～69.3%，其中中國(guó)大陸發(fā)病率較高，為68%～69.3%, 這可能與亞洲人種及環(huán)境、衛(wèi)生條件有關(guān)[2]。

目前MGD患者臨床上常用的治療方法包括清潔眼瞼，熱敷按摩、阿奇霉素、類固醇激素、人工淚液、ω-3脂肪酸、瞼板腺針刺疏通術(shù)、N-乙酰半胱氨酸和環(huán)孢素A等[3]。盡管有多種治療方案，但仍然難以完全緩解中、重度MGD患者的癥狀和體征。既往的文獻(xiàn)研究中，熱敷聯(lián)合瞼板腺按摩治療MGD往往能起到一定的療效，但入選的都是輕度癥狀的MGD患者。我們?cè)谂R床中發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的熱敷聯(lián)合瞼板腺按摩治療中、重度的MGD患者效果并不明顯。本研究擬將阿奇霉素熏蒸和瞼板腺按摩兩種治療方法有機(jī)融合，應(yīng)用于中、重度MGD患者，評(píng)價(jià)其臨床療效。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象本研究為前瞻性、受試者單盲的研究，受試者為2019-01/06期間在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院杭州院區(qū)47例確診為中、重度MGD患者，每例患者均選擇右眼治療。所有受檢者均由同一名醫(yī)生完成全部的檢查過程。首先詢問病史，進(jìn)行裂隙燈顯微鏡檢查及眼底檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18周歲以上；(2)符合我國(guó)MGD專家共識(shí)的中、重度的MGD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(3)能夠并愿意接受最初的基線評(píng)估以及治療后所有時(shí)間段的研究隨訪(治療后1、3mo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(受試者滿足以下任一條件將不具參與本試驗(yàn)資格)：(1)有阿奇霉素過敏病史；(2)眼瞼功能的眼瞼異常如：瞼內(nèi)翻、瞼外翻、眼瞼水腫、眼瞼痙攣、眼瞼閉合不全等；(3)角膜完整性眼表異常：復(fù)發(fā)性角膜上皮糜爛、角膜上皮缺損或地圖-點(diǎn)狀-指紋狀營(yíng)養(yǎng)不良等；(4)系統(tǒng)性疾病如：糖尿病、Stevens-Johnson綜合征、維生素A缺乏癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等；(5)研究前3mo內(nèi)行眼部手術(shù)史或外傷史的患者；(6)依從性差，無法正常完成治療或隨訪。術(shù)后3mo失訪2例2眼，無中止和剔除的患者。最終納入45例患者年齡為18～78(平均40.47±13.60)歲，其中男23例(51%)，女22例(49%)。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，向擬納入的受試者告知本研究的相關(guān)情況，征得知情同意，簽署《患者知情同意書》。

1.2方法對(duì)45例患者均進(jìn)行MGD的健康教育，并告知基線情況。阿奇霉素霧化熏蒸聯(lián)合瞼板腺按摩的治療頻次為1次/周，4次為1個(gè)療程。所有患者均完成1個(gè)療程的治療。

1.2.1阿奇霉素霧化熏蒸將2支乳糖酸阿奇霉素注射液(2.5mL：0.125g)加入到20mL氯化鈉注射液(250mL：2.25g)，制成1%阿奇霉素注射液。開啟氧療霧化熏蒸機(jī)，將配制好的1%阿奇霉素注射液放入霧化器，溫度設(shè)置為42℃，患者戴上眼罩，使用最大霧量，每次20min。

1.2.2瞼板腺按摩取仰臥位，在患眼滴1～2滴表面麻醉劑，并用0.2%復(fù)合碘消毒棉簽對(duì)眼周皮膚進(jìn)行消毒，先用瞼板鑷從內(nèi)眥處向外眥處緩慢擠壓瞼板腺，擠出瞼板腺導(dǎo)管內(nèi)的分泌物，然后用兩根沾濕生理鹽水的棉簽對(duì)沖擠壓瞼板腺開口部位，先擠壓下瞼板腺，后擠壓上瞼板腺。擠壓完成后用氧氟沙星滴眼液沖洗結(jié)膜囊，然后在瞼緣處涂氧氟沙星眼膏。

1.2.3研究指標(biāo)所有受檢者均在基線、治療1、3mo時(shí)進(jìn)行檢查，分別評(píng)價(jià)眼表疾病指數(shù)(ocular surface disease index, OSDI)問卷、首次非侵入式淚膜破裂時(shí)間(noninvasive tear breakup time，NI-BUT)、平均NI-BUT、淚河高度以及瞼板腺萎縮率。

1.2.3.1 OSDI采用OSDI問卷對(duì)患者進(jìn)行眼部癥狀問卷調(diào)查評(píng)分。評(píng)價(jià)的癥狀共12條:畏光、異物感、眼酸痛、視物模糊、低視力、無法閱讀、無法夜間駕駛、無法從事電腦工作、無法看電視、刮風(fēng)時(shí)眼部不適、干燥時(shí)眼部不適、開空調(diào)時(shí)眼部不適。每項(xiàng)積分按癥狀持續(xù)時(shí)間計(jì)算，全部時(shí)間為4分，大部分時(shí)間為3分，一半時(shí)間為2分，小部分時(shí)間為1分，從未出現(xiàn)為0分，12道題不必全部回答。OSDI積分計(jì)算公式:以上總積分?jǐn)?shù)×25/答題數(shù)，總分為100分。

1.2.3.2首次NI-BUT值和平均NI-BUT值應(yīng)用Keratograph 5角膜地形綜合分析儀，暗室中，紅外光照明下，將含有22條同心圓環(huán)的Placido盤投影至患者角膜表面，囑受檢者注視中心紅點(diǎn)，操作者根據(jù)界面提示調(diào)節(jié)設(shè)備，當(dāng)屏幕上出現(xiàn)“…Blink 2 times…”字樣時(shí)，提示受檢者眨兩次眼，隨即儀器自動(dòng)觸發(fā)采集，囑受檢者盡量保持眼睛睜大，直至下一次眨眼時(shí)采集停止，由儀器自動(dòng)記錄角膜上每一個(gè)點(diǎn)的NI-BUT，并記錄首次NI-BUT和平均NI-BUT，測(cè)量值精確至0.01s。此過程重復(fù)3次，取平均值，每次間隔5min。

1.2.3.3淚河高度應(yīng)用Keratograph 5角膜地形綜合分析儀，暗室中，囑受檢者下頜置于頜托上，前額緊靠額帶，向正前方注視，紅外光照明下，儀器焦點(diǎn)對(duì)焦在下瞼緣最低點(diǎn)淚河位置，當(dāng)淚河圖像清晰時(shí)點(diǎn)擊采集按鈕或踩腳踏，應(yīng)用儀器自帶軟件標(biāo)尺，標(biāo)記淚河的上緣及瞼緣，隨即自動(dòng)讀出淚河高度，測(cè)量值精確至0.01mm。此過程重復(fù)3次，取平均值，每次間隔5min。

1.2.3.4瞼板腺萎縮率用Keratograph 5角膜地形綜合分析儀測(cè)量。該儀器利用瞼板腺內(nèi)富含脂質(zhì)顆粒，可將紅外線散射，被紅外線攝像機(jī)捕捉后呈現(xiàn)為白色條紋，而瞼板其他部分呈現(xiàn)深灰色背景的原理進(jìn)行眼前節(jié)照相，得到瞼板腺形態(tài)。本研究拍攝上、下瞼板腺照片，并利用Image J軟件對(duì)瞼板腺區(qū)總面積及瞼板腺缺失面積進(jìn)行半自動(dòng)分析，從而計(jì)算出瞼板腺缺失率，以百分?jǐn)?shù)表示。缺失率分值越高，說明瞼板腺萎縮程度越嚴(yán)重。

2結(jié)果

阿奇霉素霧化熏蒸聯(lián)合瞼板腺按摩治療前后不同時(shí)間OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT和淚河高度的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=25.114、22.891、17.794、17.002，均P<0.001)；而瞼板腺萎縮率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.969，P=0.383)。治療1mo的OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT、淚河高度，與基線相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；治療3mo的OSDI、首次NI-BUT為、平均NI-BUT、淚河高度，與基線相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；治療1mo和治療3mo的OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT、淚河高度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 治療前后不同時(shí)間各指標(biāo)結(jié)果比較

3討論

MGD的病理機(jī)制復(fù)雜，炎癥和細(xì)菌感染都被認(rèn)為可能是引起MGD發(fā)展的原因之一。大量的臨床研究表明MGD可能與瞼緣定植的菌群數(shù)量增加有關(guān)，過量的細(xì)菌通過其毒性產(chǎn)物可直接破壞瞼酯，并且能引起眼瞼炎癥破壞眼表和淚膜的穩(wěn)定性[1]。與健康人相比，MGD患者瞼酯中游離脂肪酸水平增高，飽和脂肪酸水平降低，淚液中炎性細(xì)胞因子水平顯著增加[5]。有研究顯示，慢性瞼緣炎多伴有極性脂質(zhì)、磷脂酰乙胺醇及鞘磷脂異常，使之容易發(fā)展成為脂溢性MGD；同時(shí)，瞼板腺分泌物的積存又會(huì)使細(xì)菌進(jìn)一步增殖，進(jìn)而使瞼緣炎進(jìn)一步發(fā)展[6-7]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)在MGD患者的結(jié)膜和瞼板腺能培養(yǎng)出需氧菌和厭氧菌，并且其培養(yǎng)陽性率明顯高于健康人[8]。在年輕MGD患者的脂質(zhì)中檢測(cè)到的主要微生物是痤瘡丙酸桿菌，而在老年MGD患者的脂質(zhì)中檢測(cè)到的主要微生物是葡萄球菌，并且可局部使用頭孢菌素滴眼液治療[9]。Jackson[10]提出共生菌如凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌與慢性瞼緣炎的病理過程有關(guān)。Driver等[11]認(rèn)為細(xì)菌的產(chǎn)物如脂肪酶和毒素可能與MGD的致病相關(guān)。

2011年國(guó)際MGD研究小組推薦指南的分級(jí)治療中，自2級(jí)起，治療方法為患者教育(飲食調(diào)整)、眼瞼清潔(清潔眼瞼、熱敷按摩)和藥物治療(人工淚液、阿奇霉素滴眼劑、潤(rùn)滑劑、口服四環(huán)素類等)?？梢娫谒幬镏委熤?，阿奇霉素成為指南中唯一推薦局部使用的抗生素[2]。阿奇霉素是一種廣譜的第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，被認(rèn)為可抑制促炎介質(zhì)如細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生[12-13]并促進(jìn)抗炎介質(zhì)巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生[14-15]，對(duì)MGD具有抗炎和抗菌雙重作用[3, 13, 16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)口服阿奇霉素藥物治療可顯著改善MGD相關(guān)體征和癥狀[17-18]，并且局部使用1.5%阿奇霉素滴眼液亦能有效的治療MGD[3, 19-20]。阿奇霉素在眼瞼中分布迅速，在7d治療結(jié)束時(shí)達(dá)到180μg/g的峰值濃度，半衰期為125h。治療中斷后6d，阿奇霉素在眼瞼中濃度仍高于40μg/g[21]。

瞼板腺按摩可解除瞼板腺口堵塞，促進(jìn)瞼板腺分泌物排出，促進(jìn)眼部血液循環(huán)，促進(jìn)眼部組織對(duì)藥物的吸收，降低炎癥反應(yīng)，改善患者的主觀和客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，如BUT明顯延長(zhǎng)，OSDI顯著降低，淚河高度的提高等[22-24]。對(duì)于輕度的MGD患者的，研究認(rèn)為熱敷聯(lián)合瞼板腺按摩往往能起到一定的療效，BUT和淚液分泌時(shí)間延長(zhǎng)，總有效率為89.8%[25]。但對(duì)于中、重度的MGD的患者，有研究發(fā)現(xiàn)熱敷和瞼板腺按摩治療前后，其OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT和淚河高度等評(píng)價(jià)指標(biāo)無差異性變化[26]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)通過阿奇霉素霧化熏蒸聯(lián)合瞼板腺熱敷按摩治療后，OSDI、首次NI-BUT、平均NI-BUT和淚河高度等評(píng)價(jià)指標(biāo)有顯著性變化，表明該治療方式可以有效改善中、重度MGD患者的臨床癥狀以及體征。

有研究發(fā)現(xiàn)，慢性MGD患者治療2wk后，阿奇霉素滴眼液聯(lián)合熱敷按摩組的瞼板腺功能較基線有顯著改善[27]。目前我們尚未見阿奇霉素通過霧化熏蒸的方式治療MGD的報(bào)道。我們研究發(fā)現(xiàn)，使用阿奇霉素霧化熏蒸聯(lián)合瞼板腺按摩方法治療MGD患者1mo后，MGD相關(guān)臨床癥狀和體征有顯著改善，并在為期3mo的隨訪期間內(nèi)，臨床癥狀及體征持續(xù)改善。我們認(rèn)為由于阿奇霉素具有抗炎和抗感染雙重作用，局部熏蒸治療可以迅速解除瞼板腺腺口堵塞，改善瞼板腺分泌物性狀，瞼板腺功能改善較快。通過調(diào)節(jié)瞼板腺分泌，阿奇霉素可以改善淚膜質(zhì)量。此外，抑制炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致淚腺中更多淚液生成，這可以解釋BUT和淚河高度的改善。有研究認(rèn)為阻塞性MGD主要原因是由于瞼板腺角化過度，引起了退化腺體的擴(kuò)張和萎縮，并伴有瞼板腺細(xì)胞的丟失，然后被腺泡的鱗狀化生上皮所替代[28]，這也與我們的研究結(jié)果一致。我們的研究發(fā)現(xiàn)瞼板腺萎縮并沒有好轉(zhuǎn)，主要認(rèn)為是瞼板腺結(jié)構(gòu)改善相對(duì)較緩慢，甚至無法恢復(fù)。此外，阿奇霉素霧化熏蒸的給藥方式患者耐受性良好，隨訪期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

另外，我們的給藥方式是通過藥物的霧化熏蒸，這可以使得藥物的顆?？梢跃鶆蚍植荚诓€板腺開口處，更好的發(fā)揮藥物的滲透性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。而滴眼液滴入結(jié)膜囊，藥物彌散在角膜和結(jié)膜表面，易于蒸發(fā)，而瞼板腺開口藥物少量停留，并且有一部分會(huì)被淚道排出。當(dāng)然，缺乏對(duì)照組是我們此次研究的局限性，在以后的研究中，我們會(huì)入選更多的患者，并且增加對(duì)照組研究。

綜上所述，我們的研究通過阿奇霉素霧化熏蒸這種新型的給藥方式來治療中、重度MGD，研究結(jié)果顯示此種治療方法可有效改善MGD患者的臨床癥狀，增加首次NI-BUT、平均NI-BUT和淚河高度，并且安全性良好。未來通過進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪的前瞻性對(duì)照研究，可以更好地評(píng)估阿奇霉素霧化熏蒸在MGD中的療效。