郝 壯，王 玨，冀帥飛，張 婕

?KEYWORDS:retinal vein occlusion; macular edema; anti-VEGF drugs; corticosteroids; random controlled trail; Meta-analysis

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的最常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管性疾病[1-2]。根據(jù)阻塞的靜脈不同，可以分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO),?？蓪?dǎo)致黃斑水腫(macular edema, ME)、視網(wǎng)膜出血等[2]。其中ME是導(dǎo)致視力下降的主要危險(xiǎn)因素[3]。目前，抗VEGF藥物被認(rèn)為是治療RVO相關(guān)ME首選藥物，一項(xiàng)Meta分析顯示其療效要優(yōu)于激光和皮質(zhì)類固醇激素[4]。其藥理作用被認(rèn)為與VEGF結(jié)合，從而降低血管通透性以減輕ME。此類藥物有起效快、半衰期短，在玻璃體腔維持時(shí)間約2～3wk[5]，需要多次給藥等特點(diǎn)[6]。常用的抗VEGF藥物有：雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普、貝伐單抗等；而皮質(zhì)類固醇是在抗VEGF藥物問(wèn)世以前針對(duì)RVO相關(guān)ME常用治療方法，其藥理作用被認(rèn)為是通過(guò)穩(wěn)定血管通透性、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)而減輕ME[7]。目前常用的藥物有兩種：曲安奈德和地塞米松緩釋植入物。地塞米松緩釋植入物作為近年來(lái)應(yīng)用于RVO相關(guān)ME的新興用藥，具有作用時(shí)間長(zhǎng)、注射間隔時(shí)間長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)，但也存在并發(fā)性白內(nèi)障、高眼壓癥等并發(fā)癥發(fā)生率高的特點(diǎn)[8]。目前，單一藥物治療存在著不良反應(yīng)重、治療頻次多、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高等問(wèn)題，聯(lián)合用藥的研究近年來(lái)逐漸增多，不僅能全面針對(duì)導(dǎo)致ME的因素，也能降低注射次數(shù)，具有一定應(yīng)用前景[7]。

目前，針對(duì)RVO相關(guān)ME聯(lián)合用藥的治療效果說(shuō)法不一，有的研究認(rèn)為相比單一使用抗VEGF藥物，聯(lián)合用藥可以更顯著提高患者視力和減輕ME程度[9-10]，有的研究則認(rèn)為聯(lián)合用藥與單一用藥治療效果無(wú)明顯差異，且增加了并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[11-13]。本研究旨在通過(guò)Meta分析方法從功能(視力)、形態(tài)[中心凹黃斑厚度(central macular thickness，CMT)來(lái)評(píng)估聯(lián)合用藥的有效性，通過(guò)不良反應(yīng)、并發(fā)癥等評(píng)估安全性以及注射次數(shù)評(píng)估經(jīng)濟(jì)依從性。

1資料和方法

1.1資料檢索策略：2位研究人員根據(jù)相同的檢索策略獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。采用計(jì)算機(jī)全面檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方(WanFang Database)、維普(VIP)數(shù)據(jù)庫(kù)6個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020-01，同時(shí)閱讀檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以期獲得補(bǔ)充。中文檢索詞包括：視網(wǎng)膜靜脈阻塞、黃斑水腫、抗VEGF、雷珠單抗、諾適得、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普、皮質(zhì)類固醇、曲安奈德、地塞米松；英文檢索詞包括：retinal vein occlusion，macular edema，Anti-VEGF，bevacizumab，Lucentis，ranibizumab，Conbercept，aflibercept，steroid，triamcinolone acetonide，dexamethasone。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》5.0.1版來(lái)制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。(1)研究類型:納入抗VEGF藥物(雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普、康柏西普)聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素(曲安奈德、地塞米松)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞性黃斑水腫的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法。(2)研究對(duì)象:根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)所確診的RVO。(3)干預(yù)措施:納入試驗(yàn)組為抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素治療，對(duì)照組為單用抗VEGF藥物治療，不限制藥物劑量、給藥方法和療程。(4)不限制發(fā)表的語(yǔ)種。(5)為保證納入文獻(xiàn)質(zhì)量，納入英文均為SCI(science citation index)收錄以及中文文獻(xiàn)所在期刊均需在《中文核心期刊要目總覽》中；文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)同一研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)數(shù)據(jù)類型不符合要求的文獻(xiàn)；(3)數(shù)據(jù)不詳、無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(4)所刊雜志不符合要求；(5)動(dòng)物研究，病例報(bào)道和綜述等形式發(fā)表的論文。

1.2方法文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取和風(fēng)險(xiǎn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：對(duì)于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的提取以及質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩人獨(dú)立完成，核對(duì)后遇到分歧協(xié)商或參考第三方意見(jiàn)。按照修改后Jadad量表評(píng)價(jià)納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量,具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出與失訪等方面?？偡譃?分,得分1～3分視為低質(zhì)量研究,4～7分視為高質(zhì)量研究。數(shù)據(jù)提取由以下條目組成：第一作者姓名，發(fā)表年份，國(guó)家，男女比，患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、CMT、注射次數(shù)、不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生種類及次數(shù)。若作者提供ETDRS視力或LogMAR視力，則分開(kāi)進(jìn)行分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用Review Manager 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算各比較組的合并效應(yīng)值及其相應(yīng)的95%可信區(qū)間(95%CI)，繪制效應(yīng)指標(biāo)的Meta分析森林圖。I2統(tǒng)計(jì)量表示各研究間異質(zhì)性，I2<50%，P>0.05，認(rèn)為不存在明顯的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。反之，I2>50%，P<0.05，可認(rèn)為納入研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析并尋找異質(zhì)性可能來(lái)源，并采用逐個(gè)剔除文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析，以便判斷合并結(jié)果是否穩(wěn)健可靠。采用Stata 15.1進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，以判斷文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩查結(jié)果及納入文獻(xiàn)的一般情況根據(jù)檢索策略，初步篩查出87篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)后，詳細(xì)閱讀題目、摘要、全文，篩選出5篇RCT研究(圖1)[9-13]，其中中文研究2篇，英文研究3篇，共212例患者(214眼)，其中男108例，女104例。1篇研究BRVO，3篇研究CRVO，1篇未明確區(qū)分。本研究所納入的研究試驗(yàn)組為抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)固醇類激素，對(duì)照組為單用抗VEGF藥物治療。具體的基本情況及兩組的干預(yù)措施見(jiàn)表1、2。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表3。

2.2抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇治療RVO相關(guān)ME臨床療效的Meta分析結(jié)果

2.2.1 BCVA比較納入5篇文章中共有4篇研究[9-10,12-13]對(duì)比了抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇與單用抗VEGF藥物在第1mo和第3mo患者BCVA，納入研究全部對(duì)比了第6mo患者BCVA。結(jié)果顯示在第1mo(ETDRS)、3mo(LogMAR)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第1mo(LogMAR)、3mo(ETDRS)以及6mo兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即試驗(yàn)組與對(duì)照組治療效果無(wú)差異，見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

表2 納入文獻(xiàn)的具體治療措施

圖2 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對(duì)比單用抗VEGF藥物BCVA有效率的Meta分析 A：第1mo(ETDRS)；B第1mo(LogMAR)；C：第3mo(ETDRS)；D：第3mo(LogMAR)；E：第6mo(ETDRS)；F：第6mo(LogMAR)。

表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分

2.2.2 CMT比較納入5篇文章中共有4篇研究[4-6,9]對(duì)比了抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇與單用抗VEGF藥物在第1mo和第3mo患者CMT，納入研究全部對(duì)比了第6mo患者CMT。結(jié)果顯示在第1mo和第3mo兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1mo：MD=-20.89，95%CI：-34.65～-7.13，P=0.003；3mo：MD=-22.83，95%CI：-33.68～-11.97，P<0.0001)，即試驗(yàn)組治療效果要高于對(duì)照組(圖3A、B)。在第6mo兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-9.88，95%CI：-20.12～0.36，P=0.06，圖3C)。

2.2.3不良反應(yīng)及并發(fā)癥比較不良反應(yīng)及并發(fā)癥主要有眼壓升高及白內(nèi)障，發(fā)生的種類及發(fā)生率見(jiàn)表4。聯(lián)合使用抗VEGF藥物和皮質(zhì)類固醇不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生次數(shù)高于單用抗VEGF藥物，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=6.28，95%CI：1.28～30.90，P=0.02),見(jiàn)圖4。

2.2.4注射次數(shù)比較納入文獻(xiàn)中有4個(gè)研究[9,11-13]對(duì)比了聯(lián)合使用抗VEFG藥物和皮質(zhì)類固醇與單用抗VEGF藥物的注射次數(shù)，根據(jù)Cochrane Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)結(jié)果：P=0.07，I2=57%，考慮各項(xiàng)研究之間存在中度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.91，95%CI：-1.29～-0.52，P<0.00001)，即試驗(yàn)組注射次數(shù)低于對(duì)照組(圖5)。

采用逐個(gè)剔出文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析(表5)，結(jié)果提示袁詩(shī)曼等[13](2015)為異質(zhì)性的主要來(lái)源，將此篇研究排除后重新將剩下的研究結(jié)果進(jìn)行合并量分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯降低(Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)P=0.58，I2=0%)，且兩組間的差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.76，95%CI：-0.97～-0.56，P<0.00001)，與之前結(jié)果相同。

圖3 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對(duì)比單用抗VEGF藥物CMT有效率的Meta分析 A：第1mo；B第3mo；C：第6mo。

圖4 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對(duì)比單用抗VEGF藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥的Meta分析。

圖5 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對(duì)比單用抗VEGF藥物注射次數(shù)的Meta分析。

表4 不良反應(yīng)和并發(fā)癥種類及發(fā)生率情況

表5 抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇對(duì)比單用抗VEGF藥物注射次數(shù)敏感性分析

表6 對(duì)納入文獻(xiàn)超過(guò)3篇的合并結(jié)果進(jìn)行Egger檢驗(yàn)結(jié)果

2.2.5發(fā)表偏倚分析采用Egger檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)納入文獻(xiàn)超過(guò)3篇及以上的合并結(jié)果分別進(jìn)行Egger檢驗(yàn)，并設(shè)置P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即存在發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示除3mo CMT Egger檢驗(yàn)P=0.009，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚外，余均P>0.05，提示本研究中不存在明顯的發(fā)表偏倚(表6)。

3討論

RVO相關(guān)ME可能的主要發(fā)病機(jī)制為各種原因?qū)е碌囊暰W(wǎng)膜靜脈血栓形成，造成視網(wǎng)膜局部毛細(xì)血管壓力升高，VEGF及炎癥因子生成增多，導(dǎo)致血管通透性增加，血管內(nèi)液體滲漏至血管外，最終導(dǎo)致ME，視力下降[8]。目前對(duì)于RVO相關(guān)ME，傳統(tǒng)的治療方式為激光治療，但激光治療僅對(duì)BRVO有效，對(duì)CRVO無(wú)效[7]，且對(duì)于激光治療是否能提高視力的問(wèn)題目前尚存爭(zhēng)議[8]。如今的主要治療措施已被抗VEGF藥物玻璃體腔注射或皮質(zhì)類固醇激素所取代。目前，臨床上的治療方案還是以單一藥物治療為主，但單一給藥存在一些弊端，如：抗VEGF藥物半衰期短，需要頻繁地給藥，給藥次數(shù)的增加不僅在客觀上增加了并發(fā)癥如玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等的發(fā)生率，也給患者帶來(lái)了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，BRVO平均1a 的治療費(fèi)用約為10153美元[14]，CRVO平均1a的治療費(fèi)用為11587美元，且治療費(fèi)用尚不包括治療并發(fā)癥、不良反應(yīng)相關(guān)的費(fèi)用[15]。從藥理機(jī)制上來(lái)講，抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇藥物不僅能降低玻璃體腔內(nèi)VEGF濃度，還可以抑制多種促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，更能全面針對(duì)導(dǎo)致ME的因素[7]。因此，無(wú)論是從安全性、經(jīng)濟(jì)性和藥理機(jī)制上，探討聯(lián)合用藥都是有必要的。

目前，對(duì)于抗VEGF藥物與皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合用藥治療的藥物劑量、途徑及用藥頻率并沒(méi)有明確共識(shí)，且說(shuō)法不一。李果等[7]認(rèn)為可以在初始治療時(shí)給予抗VEGF藥物，4wk內(nèi)給予皮質(zhì)類固醇激素；Nagpal等[16]認(rèn)為初始治療時(shí)同時(shí)給予兩類藥物玻璃體腔注射可以更快的提高視力和恢復(fù)黃斑形態(tài)。Moon等[9]認(rèn)為筋膜囊下注射皮質(zhì)類固醇激素可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。但評(píng)價(jià)治療效果的指標(biāo)基本一致，即BCVA、CMT、安全性以及注射次數(shù)等。本研究通過(guò)meta分析的方法，從以上幾個(gè)方面評(píng)估聯(lián)合治療是否為一種更加有效、安全、經(jīng)濟(jì)的治療方案。

我們的研究顯示聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用抗VEGF藥物BCVA在第6mo無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)比初始BCVA都有顯著提高。聯(lián)合用藥并沒(méi)有展示出優(yōu)越性，我們考慮:(1)隨訪時(shí)間較短，最長(zhǎng)為6mo，無(wú)法評(píng)估遠(yuǎn)期療效；(2)對(duì)于RVO相關(guān)ME，皮質(zhì)類固醇激素對(duì)于功能的提高即BCVA的提高是不明顯的。

研究顯示CMT在第1mo和第3mo兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在第6mo兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明聯(lián)合用藥在早期減輕ME效果更明顯，到第6mo時(shí)兩組治療效果無(wú)明顯差異。但從注射次數(shù)上看，除李婷婷等[10]的研究未進(jìn)行再次注射，其他4篇研究試驗(yàn)組的注射次數(shù)均少于對(duì)照組，說(shuō)明針對(duì)改善CMT，聯(lián)合用藥相比單一用藥是一種起效更快、更經(jīng)濟(jì)的治療方案。此外，更少的注射次數(shù)也意味著患者的依從性會(huì)更高。

需要指出的是，我們的研究表明ME的減輕和視力的提高并不是同步的，這與Lu等[17]研究得出的結(jié)論相同。我們考慮有以下原因：(1)目前對(duì)于BCVA提高和CMT下降的關(guān)系并沒(méi)有明確共識(shí)，也就是說(shuō)，有可能兩者的關(guān)系本身不是同步的；(2)由于樣本量小且隨訪時(shí)間短，遠(yuǎn)期療效的數(shù)據(jù)并沒(méi)有納入研究中。

本研究顯示聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生次數(shù)高于單一藥物，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。眼壓升高的6例患者皆對(duì)降眼壓藥物反應(yīng)良好，均未行抗青光眼手術(shù)治療；2例白內(nèi)障患者其中1例行手術(shù)治療，另1例未提及。由于使用皮質(zhì)類固醇激素治療RVO并發(fā)ME存在著眼壓升高、白內(nèi)障、玻璃體出血等不良反應(yīng)[18-19]，也有研究證實(shí)了抗VEGF藥物長(zhǎng)期注射的安全性[20]，隨訪注射的藥物多為抗VEGF藥物，若要再次注射皮質(zhì)類固醇激素類藥物，嚴(yán)宏等建議與上一次注射同類藥物的時(shí)間間隔在3mo以上[7]。提示聯(lián)合用藥要關(guān)注患者眼壓及晶狀體情況，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)干預(yù)，往往預(yù)后是良好的。

本研究納入的5篇RCT研究，Meta分析結(jié)果顯示相比較單一使用抗VEGF藥物，抗VEGF藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇激素治療RVO相關(guān)ME具有起效快、注射次數(shù)少、更加經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)，治療過(guò)程要嚴(yán)密隨訪患者眼壓及晶狀體情況，分析結(jié)果具有一定可靠性，解決了目前臨床上治療RVO相關(guān)ME的部分難題，值得嘗試。

本研究有以下局限性：(1)納入研究數(shù)量少，樣本量小、隨訪時(shí)間短，亟需多中心、高質(zhì)量的RCT研究；(2)由于文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及無(wú)法從公開(kāi)發(fā)表的文章中提取數(shù)據(jù)的原因，一些抗VEGF藥物并未納入本研究，如阿柏西普、康柏西普等；(3)由于聯(lián)合用藥尚未有明確的用藥劑量、途徑及頻次的共識(shí)，納入研究的用藥劑量、頻次并不統(tǒng)一以及發(fā)表偏倚，帶來(lái)了不可控制的混雜因素，會(huì)給研究結(jié)論帶來(lái)一定誤差。

根據(jù)本次Meta分析結(jié)果，我們建議進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪的RCT研究，為臨床治療RVO相關(guān)ME提供更加科學(xué)、經(jīng)濟(jì)、安全的診療方案。