曹譯丹，王南，劉敏，馬潔*（.吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 300；.吉林大學(xué)第一醫(yī)院手足外科，長(zhǎng)春 300）

1 臨床資料

患者男，54歲，因“雙側(cè)鼻腔鼻塞4年余、加重10 d”，于2020年10月12日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)鼻腔鼻塞，偶有打噴嚏、流鼻涕，夜間睡眠間斷打鼾。近10余日來鼻塞癥狀進(jìn)行性加重，伴有劇烈咳嗽，氣喘伴黃黏痰，偶有憋氣，為求進(jìn)一步診治來本院，以“鼻息肉”收入耳鼻喉科。既往史：2個(gè)月前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“哮喘”，后不規(guī)律服用藥物（具體不詳）治療；否認(rèn)食物、藥物過敏史；否認(rèn)家族遺傳病病史。入院查體：體溫36.0℃，脈搏78次·min－1，呼吸16次·min－1，血壓122/89 mmHg（1 mmHg＝133.2 Pa），體質(zhì)量72 kg?；颊咭话銧顟B(tài)可，雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音及明顯干濕啰音，外鼻無畸形，鼻中隔略彎曲，雙側(cè)下鼻甲肥大，雙側(cè)總鼻道可見荔枝肉樣新生物。余查體未見異常。血常規(guī)：白細(xì)胞（WBC）12.52×109·L－1↑，中性粒細(xì)胞百分比（NE%）0.86↑；C-反應(yīng)蛋白（CRP）58.53 mg·L－1↑；尿常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能等未見異常。輔助檢查：肺CT顯示支氣管炎，右下肺可見斑片狀及團(tuán)絮狀高密度影，左肺下葉炎性結(jié)節(jié)。肺功能檢查：極重度混合型通氣功能障礙。初步診斷：鼻息肉、鼻中隔偏曲、雙肺肺炎、支氣管哮喘?；颊叻喂δ茌^差，入院后即轉(zhuǎn)入呼吸科，給予抗炎、平喘、止咳、化痰對(duì)癥治療。具體用藥：吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2.5 mg＋吸入用布地奈德混懸液2 mg tid，霧化吸入，2020年10月12日—11月6日；多索茶堿注射液0.2 g＋0.9%氯化鈉注射液100 mL q12 h ivgtt，10月12日—11月6日；注射用氨芐西林鈉（四川制藥制劑有限公司，批號(hào)：190901B）4.5 g＋0.9%氯化鈉注射液150 mL q8 h ivgtt，10月12日—10月28日；氯雷他定片10 mg qd po，10月12日—10月17日；孟魯司特鈉片10 mg qd po，10月12日—10月17日。10月17日患者一般狀態(tài)尚可，仍有咳嗽、咳痰，喘憋明顯減少，患者自述口干、嘴唇發(fā)干，當(dāng)日停用氯雷他定片和孟魯司特鈉片，余藥物繼續(xù)應(yīng)用。10月20日患者一般狀況良好，復(fù)查肺功能較前明顯改善，WBC 9.01×109·L－1，NE% 0.53，轉(zhuǎn)回耳鼻喉科擇期行鼻息肉手術(shù)，于耳鼻喉科繼續(xù)沿用呼吸科霧化和靜脈用藥方案。10月22日，患者于鼻內(nèi)鏡下行雙側(cè)鼻腔鼻竇腫物切除和鼻中隔黏膜部分切除術(shù)。患者術(shù)后一般情況穩(wěn)定，繼續(xù)給予硫酸沙丁胺醇和布地奈德霧化吸入，給予多索茶堿注射液平喘，氨芐西林抗感染治療，術(shù)后48 h抽出鼻腔內(nèi)填塞物。患者于10月28日夜間出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5℃，余無明顯陽性體征，急查血常規(guī)：WBC 0.84×109·L－1，NE% 0.06，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（NE）0.05×109·L－1；CRP 3.26 mg·L－1；降鈣素原（PCT）0.18 ng·mL－1。提請(qǐng)血液科和臨床藥學(xué)科會(huì)診，血液科建議完善骨穿，排查血液系統(tǒng)疾?。ɑ颊呒覍倬芙^）；臨床藥師建議警惕藥品不良反應(yīng)（注射用氨芐西林鈉可能性大）。臨床醫(yī)師當(dāng)日停用注射用氨芐西林鈉，余藥物繼續(xù)應(yīng)用。2 d后，患者發(fā)熱減退。10月31日，WBC 1.24×109·L－1，NE% 0.16，NE 1.02×109·L－1；11月2日，復(fù) 查WBC 3.28×109·L－1，NE% 0.31，NE 2.12×109·L－1。11月6日患者一般狀態(tài)尚可，雙側(cè)鼻腔通氣好，無發(fā)熱，無其他特殊不適主訴，WBC 6.12×109·L－1，NE% 0.50，NE 3.08×109·L－1，停用所有藥物，辦理出院。

2 討論

本例患者既往無血液病病史，因肺炎經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用氨芐西林4.5 g q8 h ivgtt抗感染治療，16 d后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，感染指標(biāo)未見異常，鼻腔無感染征象，排除因感染導(dǎo)致粒細(xì)胞減少。停用氨芐西林后粒細(xì)胞逐漸恢復(fù)，停藥9 d后粒細(xì)胞恢復(fù)正常，注射用氨芐西林鈉說明書中提到不良反應(yīng)包含粒細(xì)胞減少，符合該藥已知不良反應(yīng)類型。同期應(yīng)用的吸入用硫酸沙丁胺醇和吸入用布地奈德混懸液以及多索茶堿注射液均無致粒細(xì)胞減少相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道，且氨芐西林停藥期間上述藥物未予停用或減量，可以排除合并用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)的可能性?；颊吡＜?xì)胞缺乏癥的發(fā)生與氨芐西林的使用有時(shí)間相關(guān)性，通過諾氏評(píng)估量表法[1]，分值為8分，為很可能有關(guān)，考慮粒細(xì)胞缺乏為氨芐西林所致。

氨芐西林為廣譜半合成青霉素類抗菌藥物，臨床主要用于治療呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、軟組織感染、心內(nèi)膜炎及敗血癥等。氨芐西林也可作為首選藥物治療青霉素敏感的肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟球菌、腸球菌、單核細(xì)胞增多李斯特菌等所致的腦膜炎[2]。氨芐西林說明書記載其不良反應(yīng)與青霉素相仿，以過敏反應(yīng)為常見；粒細(xì)胞和血小板減少為偶見不良反應(yīng)（發(fā)生率在0.1%～1%）。僅有少數(shù)案例報(bào)道了類似不良反應(yīng)。其中林菁等[3]報(bào)道了氨芐西林可引起粒細(xì)胞減少；Kumar等[4]報(bào)道了3例兒童接受高劑量（150～400 mg·kg－1）氨芐西林治療 3～12 d后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏，WBC和中性粒細(xì)胞分別在停藥后4～11 d內(nèi)恢復(fù)正常。本例患者應(yīng)用氨芐西林16 d，NE由2.98×109·L－1降至0.05×109·L－1，屬于嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏，近年國(guó)內(nèi)外未見報(bào)道，較為罕見。

分析不良反應(yīng)發(fā)生原因如下：頭孢菌素類及青霉素類引起粒細(xì)胞減少的機(jī)制主要包括免疫反應(yīng)[5]和骨髓抑制[6]，同種抗菌藥物引起粒細(xì)胞減少存在多種作用機(jī)制。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可通過免疫介導(dǎo)破壞中性粒細(xì)胞，從而導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏[7]。此類不良反應(yīng)常與使用劑量相關(guān)。Watts等[8]的研究表明某些抗菌藥物在高濃度時(shí)會(huì)抑制骨髓粒-巨細(xì)胞集落的生長(zhǎng)，對(duì)骨髓前體細(xì)胞具有直接的毒性作用，且這種毒性與劑量相關(guān)[9]。劉金梁等[10]亦證實(shí)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少具有劑量累積性。國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于感染性心內(nèi)膜炎患者長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物治療的研究[11]表明，由青霉素引起中性粒細(xì)胞減少的患者中，藥品的使用劑量幾乎均在12 g·d－1以上。青霉素類藥物導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏與使用藥品的療程密切相關(guān)。鐘晗等[12]報(bào)道的關(guān)于β-內(nèi)酰胺類藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏的病例發(fā)生在用藥2周后，Whitman等[13]亦報(bào)道過類似病例。氨芐西林說明書給藥劑量為4～8 g·d－1，重癥感染患者可增加至12 g·d－1，最高劑量為14 g·d－1。本例患者應(yīng)用氨芐西林13.5 g·d－1，處于日劑量上限，且連續(xù)應(yīng)用16 d，該患者粒細(xì)胞缺乏癥不排除與氨芐西林大劑量且長(zhǎng)療程應(yīng)用相關(guān)。

抗菌藥物導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率通常與年齡有關(guān)，其中45～64歲患者的病死率為3.48%[14]。此外β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物導(dǎo)致白細(xì)胞減少后，如換用其他同類抗菌藥物，亦可再激發(fā)此類不良反應(yīng)的發(fā)生[9]。

本案例提示氨芐西林大劑量長(zhǎng)期使用有可能造成粒細(xì)胞缺乏，臨床需引起重視，特別是對(duì)老年患者。應(yīng)用氨芐西林時(shí)應(yīng)注意用藥療程、定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，若發(fā)生血液系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥及對(duì)癥治療，以避免發(fā)生嚴(yán)重的醫(yī)源性事件。