李浩，劉偉，2，侯賀祥，洪峰，馬星光*，安垿釗（.北京中醫(yī)藥大學管理學院，北京 00029；2.北京中醫(yī)藥大學成果轉(zhuǎn)化中心，北京 00029）

新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎，COVID-19）為新發(fā)急性呼吸道傳染病，目前已成為全球性的重大公共衛(wèi)生事件[1]。中醫(yī)藥在防治新冠肺炎過程中發(fā)揮了巨大的作用，國務(wù)院新聞辦公室發(fā)布《抗擊新冠肺炎疫情的中國行動》[2]白皮書指出中醫(yī)藥參與救治確診病例的占比達到92%，湖北省確診病例中醫(yī)藥使用率和總有效率均超過90%。新冠肺炎在中醫(yī)屬“疫”病，臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、乏力、咳嗽等，濕毒疫邪是其主要病因，通過對其整體證候分型的把握，擬訂了基本的中醫(yī)分期辨治方案[1，3]。而專利作為創(chuàng)新與發(fā)明活動的重要產(chǎn)出，反映了科技進步與發(fā)明能力的提升情況[4-5]。因此，為進一步挖掘新冠肺炎防治中藥復方的用藥規(guī)律，本研究通過對“智慧芽”專利系統(tǒng)收集到的防治新冠肺炎的中藥復方專利進行數(shù)據(jù)挖掘及深入分析，以期為中醫(yī)藥防治新冠肺炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索方法

在“智慧芽”專利系統(tǒng)設(shè)置檢索式為“IPC：（A61K36）AND TAC：（新冠 or 冠狀病毒 or 肺炎 or Corona Virus Disease 2019 or COVID-19 or 2019-nCoV or SARS-CoV-2）AND APD：[20191130 TO 20210331]”，檢索日期為2021年4月15日，此次共檢索到456件專利。

1.2 納入與排除標準

納入標準：① 用于防治新冠肺炎的中藥復方發(fā)明專利；② 中藥組成完備的專利。排除標準：① 排除中藥組成僅為化學藥的專利；② 排除用于環(huán)境消殺的專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入

復方中中藥名稱及其對應藥性、歸經(jīng)等規(guī)范參照2015年版《中國藥典》[6]，如“臭靈丹”規(guī)范為“臭靈丹草”，對于炮制后藥性變化不大的藥物仍以原名稱為主，如“炙甘草”仍以“甘草”稱之。若《中國藥典》未收錄該藥物，則參照第二版《全國中草藥匯編》[7]，如“蓼草”規(guī)范為“丁香蓼”。若復方中包含某類具體藥劑，則拆分為具體藥物組成，如“雙黃連”拆分為“金銀花、黃芩、連翹”。將每項專利中藥提取物轉(zhuǎn)化為對應中藥，如“黃芪油”轉(zhuǎn)化成“黃芪”。將規(guī)范后的專利數(shù)據(jù)錄入Excel 2019。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘與分析

① 本研究運用Excel 2019對專利數(shù)據(jù)進行區(qū)域分析。② 將數(shù)據(jù)表格經(jīng)過字段映射上傳到古今醫(yī)案云平臺（http://www.yiankb.com/），采用平臺的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)分析中的數(shù)據(jù)挖掘功能進行防治新冠肺炎中藥復方專利藥物四氣五味及歸經(jīng)分析。③ 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法最先在1993年提出，用于挖掘數(shù)據(jù)集上項集之間的關(guān)聯(lián)性，可以發(fā)現(xiàn)隱含的藥物配伍規(guī)律[8-9]。本研究采用R語言提供的Apriori算法對防治新冠肺炎中藥復方專利藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。④ 聚類分析可根據(jù)類間相似原則對數(shù)據(jù)進行歸類，可以將處方內(nèi)藥物分成不同類別[10-11]。本研究采用SAS 8.2軟件對防治新冠肺炎中藥復方專利藥物進行聚類分析。⑤ 因子分析從多個可觀測變量的相關(guān)關(guān)系進行分析，挖掘出對這種相關(guān)關(guān)系起支配作用的不可觀測的潛在因素[12]。進行因子分析前需進行適應型檢驗，即KMO檢驗，其結(jié)果用于反映變量之間的偏相關(guān)系數(shù)，其取值在0和1之間，Kaiser給出了常用的KMO度量標準，KMO值越大則因子分析效果越好[13]。本研究采用SAS 8.2軟件進行因子分析。

2 結(jié)果

2.1 納入專利信息概況

經(jīng)過人工篩選，有211項符合納入標準的專利，共涉及中藥復方211首，包含中藥365味，使用頻次2258次。

2.2 防治新冠肺炎復方專利申請區(qū)域分析

如圖1所示，我國防治新冠肺炎專利申請量的地區(qū)差異較大，23個專利申請地區(qū)中，前5位分別是廣東、北京、貴州、江蘇、湖北?？赡苁菑V東、北京、江蘇等省市中醫(yī)藥科研機構(gòu)及大型醫(yī)院集聚，中醫(yī)藥科研實力雄厚，廣泛開展應急攻關(guān)；而貴州擁有獨特的苗藥資源，且其在疫病防治上具有天然優(yōu)勢，其申請專利的組方也多與苗藥相關(guān)[14-15]；湖北在疫情爆發(fā)時廣泛使用了中醫(yī)藥，積累了豐富臨床經(jīng)驗[16]。

圖1 各省市復方專利申請量Fig 1 Patent applications from various provinces and municipalities

2.3 中藥頻次統(tǒng)計

防治新冠肺炎中藥專利復方共包含中藥365味，對藥物進行頻次統(tǒng)計，并將頻次≥23，即出現(xiàn)頻率大于10%的藥物進行降序排列，如表1所示，共得到常用中藥21味。對常用中藥進行功效分析，見表2，發(fā)現(xiàn)防治新冠肺炎使用較多的中藥為補氣藥4味，清熱解毒藥、化濕藥各2味，發(fā)散風寒藥3味，發(fā)散風熱藥、清熱瀉火藥各2味，利水消腫藥、清熱燥濕藥、止咳平喘藥、理氣藥、清熱化痰藥、攻下藥各1味?？梢姺乐涡鹿诜窝?，用藥重在補氣、清熱、祛濕毒、化痰止咳、解表之法及瘟疫下法。

表1 專利復方高頻中藥統(tǒng)計(頻次≥23) Tab 1 Patent compound TCM prescriptions with high frequency (frequency≥23)

表2 高頻中藥功效分析(頻次≥23) Tab 2 Efficacy of patent compound TCM prescriptions (frequency≥23)

2.4 中藥四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計

對防治新冠肺炎中藥復方內(nèi)包含中藥進行四氣五味、歸經(jīng)分析，將藥物按照性味、歸經(jīng)頻次總數(shù)降序排列，見表3，防治新冠中藥復方中藥藥性以溫、寒、平為主，可見新冠肺炎防治用藥原則注重以溫化濕，以寒去熱；味以辛、甘、苦為主，可見新冠肺炎防治用藥原則以發(fā)散、行氣行血、泄、補益為主；歸經(jīng)以肺、胃、脾為多見，可見新冠肺炎多以邪氣侵犯上焦肺為主。

表3 中藥四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計 Tab 3 Four natures，five flavors and meridian attribution of TCM

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

基于R語言的Apriori模塊，設(shè)置支持度為10%，置信度為70%，提升度大于1，得到藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則18條，按支持度降序排列見表4。藥對組合共8個，支持度較高的有連翹-金銀花、茯苓-甘草、苦杏仁-甘草，置信度較高的有茯苓-甘草、石膏-甘草；3味中藥藥組有金銀花-連翹-甘草、麻黃-石膏-甘草、麻黃-石膏-苦杏仁、苦杏仁-麻黃-甘草?？梢姺乐涡鹿诜窝讖头匠Ｓ酶什荩治雠c甘草調(diào)和諸藥有關(guān)；金銀花、連翹為清熱解毒常見藥；茯苓加甘草為茯苓甘草湯的重要組成，說明防治新冠肺炎注重利水滲濕；桔梗、甘草合用，說明防治新冠肺炎注重祛痰；白術(shù)與甘草合用，可見防治新冠肺炎用藥強調(diào)健脾補氣；甘草、石膏、麻黃、苦杏仁為基礎(chǔ)方麻杏石甘湯的重要組成，可見其在防治新冠肺炎方面發(fā)揮了重要作用。

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 Tab 4 Association rules

2.6 聚類分析

使用SAS 8.2軟件對頻次≥23的中藥進行聚類分析，復方中是否含有某類中藥用1、0表示，針對離散性資料的聚類分析需要計算樣品間的相似性度量，如Jaccard系數(shù)，以此為基礎(chǔ)計算非歐幾里德距離，通過構(gòu)建樣品聚類矩陣來調(diào)用SAS的cluster過程實現(xiàn)聚類分析[17-18]，生成樹狀聚類圖，見圖2?？v軸代表中藥變量，橫軸代表不同中藥之間的距離，距離越短，代表類間相似性越高，可以歸為同一類。以0.06為界限，對樹狀圖所得結(jié)果進行分類，見表5。其中，C1為白術(shù)防風湯基礎(chǔ)方加黨參，具有益氣固表之效；C2為二陳湯重要組成，可燥濕化痰；C3皆為解表藥，可透邪外出；C5為柴胡黃芩湯重要組成，可清熱化濕；C6為小柴胡湯丸重要組成部分，具有和解表里之效；C7為麻杏石甘湯重要組成，可辛涼宣泄，清肺平喘；C4和C6為非常見組合。

表5 專利復方中藥聚類分析樹狀圖藥組分類結(jié)果 Tab 5 TCM classifications from the tree map of cluster analysis

圖2 專利復方中藥聚類分析樹狀圖Fig 2 Tree map of cluster analysis of patent compound prescriptions

2.7 因子分析

使用SAS 8.2軟件對頻次≥23的中藥進行因子分析，KMO檢驗得到MSA＝0.612，因子間各個藥物相關(guān)性尚好，可以進行因子分析。為了讓公因子更具有專業(yè)意義，對因子進行4次方最大旋轉(zhuǎn)，特征值大于1時，累計貢獻率達到了65.10%，共提取出8個公因子。載荷系數(shù)絕對值大于0.4時，公因子分布情況如表6，其中藥對3個，藥組5個。其中，F(xiàn)1為麻杏石甘湯重要組成加蘆根，而蘆根與石膏功效相似，F(xiàn)2為四君子湯重要組成，F(xiàn)3為白術(shù)防風湯基礎(chǔ)組方，F(xiàn)4為雙黃連重要組成，F(xiàn)5為藿香正氣重要組成，F(xiàn)6為柴胡黃芩湯重要組成，F(xiàn)7為六味湯重要組成，說明該7個方劑為眾多防治新冠肺炎專利復方的基礎(chǔ)組方，F(xiàn)8體現(xiàn)了攻下降濕濁的治療原則。

表6 專利復方中藥因子分析 Tab 6 Factor analysis of patent compound prescriptions

3 討論

新冠肺炎在中醫(yī)屬“疫”病，治疫病以驅(qū)邪為第一要義。中藥復方是中藥新藥研究的重要源泉，體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)藥的用藥精髓[19]。通過高頻中藥統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，甘草、金銀花、廣藿香、黃芪、連翹等藥物使用最為頻繁。在常用的21味中藥中，按照藥物功效分以補氣藥和清熱解毒藥居多。除了基本功效外，甘草還可祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥。金銀花還可疏散風寒。廣藿香還可止嘔。連翹還能疏散風熱、消腫散結(jié)。該4味藥物均是連花清瘟膠囊的重要組分，在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》用于新冠肺炎醫(yī)學觀察期，在臨床中主要通過縮短癥狀恢復時間以達到治療的效果，其中金銀花、甘草含有山柰酚、槲皮素，連翹含有槲皮素，廣藿香含有廣藿香醇，這些活性成分在臨床中可起到有效抑制新型冠狀病毒的作用[1，20-23]。黃芪可健脾補中，升陽舉陷，且含有槲皮素和山柰酚等活性成分[20]。防治新冠肺炎專利復方的組方配伍體現(xiàn)了濕毒疫邪的基本病機，清熱解毒、化濕解毒、健脾益肺是防治新冠肺炎的基本原則。

根據(jù)藥物性味統(tǒng)計分析，防治新冠肺炎藥物以溫寒藥為主，新冠肺炎“濕”性連綿，前期可用溫藥宣肺驅(qū)邪，中期濕毒化熱，以寒藥宣肺解毒。藥味以辛、甘、苦為主，新冠肺炎屬“濕毒疫”，重在驅(qū)邪，選方用藥時前期以辛、苦藥物為主，辛可驅(qū)散邪氣，苦可燥濕，后期以甘味藥物為主，辛、甘、苦味藥物合用，驅(qū)邪外出、補益肺氣。歸經(jīng)以肺、胃、脾為主，新冠肺炎基本病機為“濕邪”，濕多病發(fā)于中焦脾胃[24]。

由中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到藥物組合中的藥物主要為甘草、金銀花、連翹、麻黃、苦杏仁、石膏、桔梗、白術(shù)，前6味均為連花清瘟膠囊主要組成藥物，可清熱解毒、渲泄肺熱，在臨床實踐中可顯著降低新型冠狀病毒的活性及其在細胞膜和細胞質(zhì)中的含量[25]。其中連翹、金銀花為君藥，清熱解毒、清瘟祛邪；麻黃、苦杏仁、石膏為臣藥，宣肺泄熱、平喘止咳，且麻黃中含有的槲皮素、山柰酚，苦杏仁含有的苦杏仁苷均可起到抗病毒作用[22，26]；甘草調(diào)和藥性；再輔以桔?；怠仔g(shù)健脾補氣，桔梗含有的桔梗皂苷D[27]可有效降低新型冠狀病毒的活性，白術(shù)中的豆甾醇[28-29]有抗冠狀病毒的功效；諸藥共用，合奏辛溫宣肺、健脾祛濕之功效[30]。

聚類分析往往能夠發(fā)掘藥物之間隱含的配伍信息。如C4“金銀花＋連翹＋桔?！保私?jīng)典方中的金銀花與連翹清熱解毒，還可加桔梗以宣肺祛痰。如C6“蒼術(shù)＋廣藿香＋大黃＋蘆根”，廣藿香辛散風寒、芳香化濕、升清降濁，蒼術(shù)健脾利濕，使用蘆根及大黃以瀉熱毒、宣肺通腑，其中大黃含中的大黃素及蘆根中的豆甾醇均可發(fā)揮抗病毒作用[23，31]。

總體來看，新冠肺炎屬于中醫(yī)學“疫病”“濕疫”。疫病初期，多以惡寒發(fā)熱、干咳、倦怠無力為主癥，符合“濕”邪致病的特點；濕毒以侵犯上焦肺為主，濕氣聚集成痰，痰阻氣滯，咳嗽氣喘，故以宣肺止咳、芳香化濕為主，辛入肺經(jīng)，溫藥可祛濕，故用藥應以理氣藥、化濕藥、止咳平喘藥、化痰藥、利水消腫藥為主，用解表藥以解表之法，透邪外出。疫病中期，身熱不退，邪熱積于肺部，濕毒內(nèi)陷化熱，波及脾，苦能泄、能燥，甘入脾經(jīng)，寒可驅(qū)熱毒，故而以麻杏石甘湯為主[32]，再加入蒼術(shù)、廣藿香等化濕藥，以辛香化濁、健脾燥濕，結(jié)合病機特點，可佐以黃芩兼清肺熱；又因肺與大腸相表里，故應注重“通腑下法”的應用，故以大黃等攻下藥以瘟疫下法降陰中之濁。疫病重癥期，濕毒內(nèi)陷心包化熱，內(nèi)閉外脫，邪盛正衰，故而治療以溫陽固脫為主，方藥以人參等補氣藥為主，歸肺脾兩經(jīng)，大補元氣、補脾益肺，由于重型患者較少，復方專利中人參使用頻次僅為20次。疫病恢復期，臨床表現(xiàn)以乏力為主，此時濕毒未盡，肺脾尚還虛弱，治療應注重補益肺脾，兼重祛濕，此時可用黨參、黃芪等歸肺脾經(jīng)的補氣藥以補益行血，藿香、茯苓等祛濕、利水藥去余濕，輔之以陳皮等理氣藥理氣寬胸，進而恢復脾功能，可繼續(xù)運化水土，使氣血生化繼續(xù)運轉(zhuǎn)，肺氣得以恢復，肺氣宣發(fā)與肅降正常。防治新冠肺炎復方專利用藥整體以驅(qū)邪為主，兼祛除濕熱、通暢氣機，與最新的新型冠狀病毒肺炎診療方案結(jié)果基本一致，且大部分專利復方重在新冠肺炎的前期預防及早期治療[1]。

4 結(jié)語

本文對防治新冠肺炎中藥專利復方進行數(shù)據(jù)挖掘，共納入復方211首，研究結(jié)果與《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》具有較高的吻合度，對于臨床實踐具有一定的參考價值。由于專利申請審核流程嚴格，從申請到可檢索在時間上存在滯后性，故檢索到專利數(shù)量有限。且部分專利說明書缺乏實驗數(shù)據(jù)，中藥復方具體臨床療效尚未可知，這些對研究結(jié)果的可靠性具有一定影響，后續(xù)研究需進一步探討。