謝瑩瑩，劉雁鳴*，張悅，龍海燕（1.湖南省藥品檢驗(yàn)研究院（湖南藥用輔料檢驗(yàn)檢測中心），長沙 410001；2.湖南省藥品質(zhì)量評價工程技術(shù)研究中心，長沙 410001）

醋酸鈉作為藥用輔料，有三水合醋酸鈉（C2H3NaO2·3H2O）及無水醋酸鈉（C2H3NaO2）兩種，在國外藥典中，收載了其中一種或者兩種[1-4]；在藥品制劑中被廣泛用作pH值調(diào)節(jié)劑和緩沖劑等[5]，尤其是在注射劑、人工滲透液中被廣泛使用。鋁元素是地殼中含量最高的金屬元素，因此，在無機(jī)鹽類成分中難以避免會有一定殘留；鋁元素可以在人體內(nèi)蓄積，過量時可能導(dǎo)致帕金森癥、阿爾茨海默病、骨軟化癥等[6]，因此，應(yīng)用于透析液時，透析液中各處方成分中的鋁元素殘留成為業(yè)界關(guān)注的指標(biāo)[7]；美國藥典（USP43）[8]和日本藥局方（JP17）[9]規(guī)定腸外營養(yǎng)制劑中的鋁含量不得過25 μg·L－1；USP43和歐洲藥典（EP10.0）[1-2]均規(guī)定了透析用的醋酸鈉需檢查鋁鹽，限度均為0.2 μg·g－1；但我國現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)《中國藥典》2020年版（ChP2020）中醋酸鈉（C2H3NaO2·3H2O）未收載鋁鹽檢查項(xiàng)。因此建立可靠的測定鋁元素的方法來保證醋酸鈉用于透析液時的安全是十分必要的。

醋酸鈉的鋁元素測定方法在國外藥典中各有規(guī)定；其中USP43采用石墨爐原子吸收光度法，但采用石墨爐測痕量鋁元素對儀器要求較高，且存在著非光譜干擾[10]；EP10.0采用熒光分光光度法，但熒光分析法中使用了8-羥基喹啉熒光試劑及三氯甲烷進(jìn)行萃取后再測定，使用毒性試劑、操作繁瑣、元素易損失等是其方法的重要缺陷。電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）是目前發(fā)展較快的一種痕量分析技術(shù)，具有檢測限低、專屬性高、動態(tài)線性范圍較寬的特點(diǎn)[11]，因此本次研究通過試驗(yàn)摸索，建立了ICP-MS法測定醋酸鈉中鋁元素的方法，有效排除了高鈉鹽的干擾，可以用于透析用醋酸鈉的質(zhì)量控制。

1 材料

1.1 儀器

ICP-MS電感耦合等離子體質(zhì)譜分析儀（Thermo儀器公司，型號：iCAPQc）；ICP-MS電感耦合等離子體質(zhì)譜分析儀（Agilent儀器公司，型號：7700X）；MS 205DU分析天平（Mettler Toledo，精度：0.10 mg）。

1.2 試藥

鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液（批號：163079-1，質(zhì)量濃度：1000 μg·mL－1，國家有色金屬及電子材料分析測試中心）。鋰（Li）、鈧（Sc）、銦（In）、鍺（Ge）、鉍（Bi）、銠（Rh）、鋱（Tb）、镥（Lu）標(biāo)準(zhǔn)混合溶液（安捷倫有限公司，批號：5188-6525，濃度均為100 μg·mL－1）；硝酸為優(yōu)級純。水為超純水。

醋酸鈉（湖南爾康制藥股份有限公司，批號：104520180301；常州亞邦制藥有限公司，批號：CPC-025-170301；臺山市新寧制藥有限公司，批號：20180304；成都華邑藥用輔料制造有限責(zé)任公司，批號：20180501）；無水醋酸鈉（成都華邑藥用輔料制造有限責(zé)任公司，批號：20180101、20180202、批號：20180302）。

2 方法與結(jié)果

2.1 儀器參數(shù)

ICP-MS主要工作參數(shù)：進(jìn)樣系統(tǒng)包括標(biāo)準(zhǔn)的石英霧化室、PFA同心霧化器、石英矩管及標(biāo)準(zhǔn)的鎳采樣錐和鎳截取錐；采樣深度：5.00 mm；載氣流速：0.80 L·min－1；儀器使用純氦作為碰撞氣體，以單一動能歧視（KED）碰撞池模式運(yùn)行；蠕動泵轉(zhuǎn)速：40.0 r·min－1；內(nèi)標(biāo)元素：73Ge；內(nèi)標(biāo)加入方式：蠕動泵在線加入；定量元素：鋁（27Al）。

2.2 溶液的制備

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備 精密量取鋁元素標(biāo)準(zhǔn)溶液適量，用0.8%的硝酸定量稀釋制成0、2、4、6、8、10 ng·mL－1的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液（臨用新配）。

2.2.2 供試品溶液的制備 由于分子式中含水/不含水影響鈉鹽含量，根據(jù)分子量，經(jīng)過考察，對三水醋酸鈉（分子量136.08）、無水醋酸鈉（分子量82.03）供試品溶液分別進(jìn)行配制。

精密稱取醋酸鈉（三水）10.0 g或醋酸鈉（無水）6.0 g至100 mL量瓶中，加水50 mL，超聲30 min后，加4 mL硝酸，加水稀釋至刻度；取上述溶液2.0 mL至10 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，即得。

2.2.3 空白溶液 除不加入待測試樣外，其他均按“2.2.2”項(xiàng)下步驟操作。

2.2.4 內(nèi)標(biāo)液 精密量取內(nèi)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)溶液適量，用0.8%硝酸溶液定量稀釋成每1 mL含Ge 20 ng的內(nèi)標(biāo)溶液。所有的空白溶液、標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液都通過蠕動泵在線加入內(nèi)標(biāo)溶液。

2.3 線性關(guān)系的考察

取“2.2.1”項(xiàng)下鋁元素的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，直接測定，以鋁元素濃度為橫坐標(biāo)（x），以響應(yīng)值為縱坐標(biāo)（y），繪制標(biāo)準(zhǔn)工作曲線。結(jié)果，鋁元素回歸方程為y＝349.725x＋464.253，r＝0.999，線性范圍為0～10 ng·mL－1。

2.4 檢測限及定量限

取空白溶液連續(xù)測定11次，鋁元素檢測限為0.147 ng·mL－1，定量限為0.490 ng·mL－1。

2.5 精密度試驗(yàn)

取“2.2.1”項(xiàng)下4 ng·mL－1鋁元素連續(xù)進(jìn)樣6次，以鋁響應(yīng)值為考察指標(biāo)，RSD為1.1%，表明儀器的精密度良好。

2.6 重復(fù)性試驗(yàn)

精密稱取樣品（批號為CPC-025-170301）10.0 g，平行制備6份供試品溶液，測定并計算結(jié)果，鋁元素含量為0.0957 μg·g－1，RSD為4.5%；取樣品（批號為20180101）6.0 g，精密稱定，平行制備6份供試品溶液，測定并計算結(jié)果，鋁元素含量為0.2417 μg·g－1，RSD為3.1%，表明方法的重復(fù)性良好。

2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

分別取批號CPC-025-170301樣品10.0 g、批號20180101樣品6.0 g，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，在8 h內(nèi)等時間間隔連續(xù)測定12次，并計算結(jié)果，鋁元素響應(yīng)值的RSD分別為2.7%及3.5%，表明8 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.8 中間精密度試驗(yàn)

不同人員采用不同儀器對4批樣品進(jìn)行測定，Thermo和Agilent兩臺儀器測定結(jié)果的相對偏差均小于5%（批號104520180301：0.0184、0.0192 μg·g－1；批號CPC-025-170301：0.0957、0.0877 μg·g－1；批號20180101：0.2417、0.2336 μg·g－1；批號20180202：0.2175、0.2308 μg·g－1）。

2.9 加樣回收試驗(yàn)

回收試驗(yàn)①：取樣品（批號為CPC-025-170301）10.0 g，共9份，分別精密加入鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液（1 μg·mL－1）0.5、1.0、1.5 mL，按“2.2.2”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)行測定，結(jié)果醋酸鈉（三水）中高、中、低濃度鋁的平均回收率分別為87.9%、92.8%、94.7%，RSD分別為3.2%、1.2%、0.30%。

回收試驗(yàn)②：取樣品（批號為20180101）6.0 g，共9份，分別精密加入鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液（1.5 μg·mL－1）0.5、1.0、1.5 mL，按“2.2.2”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)行測定，結(jié)果醋酸鈉（無水）中高、中、低濃度鋁的平均回收率分別為97.3%、96.5%、97.7%，RSD分別為2.1%、3.5%、3.1%。

2.10 樣品測定

取7批樣品制備供試品溶液，進(jìn)樣測定，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算供試品溶液中鋁元素的濃度，計算鋁元素含量。結(jié)果見表1。

表1 樣品中鋁元素含量(μg·g－1) Tab 1 Content of Al element in samples (μg·g－1)

3 討論

3.1 供試品溶液的制備

采用0.15 mol·L－1硝酸溶液直接稀釋樣品進(jìn)行測定，結(jié)果回收率極低，達(dá)不到《中國藥典》2020年版相關(guān)規(guī)定，而擬訂方法測定的回收率在規(guī)定范圍內(nèi)。據(jù)文獻(xiàn)報道[12]這可能是因?yàn)槌暡ㄔ谝后w中產(chǎn)生氣泡或?qū)⒁后w撕碎成極小的空穴，并在空穴閉合瞬間產(chǎn)生瞬間的高溫高壓，即“空化效應(yīng)”，這種空化作用可加速界面之間的傳質(zhì)、傳熱過程，使整個體系中的分子間作用力減小，液體黏度下降，從而使吸附于顆粒表面的Al3＋分離或以絡(luò)合物形式存在的鋁打散。

3.2 供試品濃度的考察

通過試驗(yàn)摸索（三水醋酸鈉為例），對樣品濃度（10%、5%、2%、1%）進(jìn)行了考察，結(jié)果10%、5%濃度供試品溶液對內(nèi)標(biāo)物質(zhì)抑制十分明顯，不能滿足測試要求；而2%、1%濃度能滿足測試要求。綜合限度考慮，最終樣品（三水醋酸鈉）測試濃度定為2%。

3.3 內(nèi)標(biāo)的選擇

內(nèi)標(biāo)元素的引入能夠改善方法的精密度，本試驗(yàn)考察了45Sc、73Ge、103Rh等內(nèi)標(biāo)物質(zhì)對鋁測定的影響。結(jié)果樣品中基體對45Sc、103Rh存在嚴(yán)重干擾，其響應(yīng)值強(qiáng)度變化較大；而鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品溶液中73Ge響應(yīng)值變化在可接受范圍（80%～120%）。故選擇73Ge作為內(nèi)標(biāo)物質(zhì)。

3.4 測量模式的選擇

本試驗(yàn)考察了KED模式和標(biāo)準(zhǔn)（STD）模式測試鋁標(biāo)準(zhǔn)溶液。結(jié)果采用STD模式時雖然靈敏度較高，但樣品3次測量結(jié)果的誤差較大，故最終選擇KED模式。

4 小結(jié)

試驗(yàn)測定的7批次樣品，來自4家不同的生產(chǎn)企業(yè)，以國外藥典對醋酸鈉中鋁鹽的限度（0.2 ppm）對結(jié)果進(jìn)行判斷，合格率僅有57%，說明我國醋酸鈉作為透析用時，有些樣品的鋁元素含量達(dá)不到透析用的質(zhì)量要求，因此，建立透析用醋酸鈉中鋁元素的含量測定方法，將其作為國家標(biāo)準(zhǔn)中的控制指標(biāo)十分有必要；同時本研究測定透析用醋酸鈉中鋁元素含量的方法也可為其他透析用品種的鋁鹽測定或者生物制劑中鋁元素測定提供了有益的探索借鑒。