陽麗，王浩，劉小英，陳力（.成都市新都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，成都 60500；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 6004；3.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心，成都 6004；4.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 6004）

司庫奇尤單抗是一種高選擇性完全人源化IgG1κ單克隆抗體，能選擇性中和IL-17A而發(fā)揮抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放的作用[1]。于2015年由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。主要適應(yīng)證為斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、非放射性中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎，是唯一一個(gè)進(jìn)入我國國家醫(yī)保目錄（2020）的白介素類生物制劑。相對(duì)于傳統(tǒng)藥物，它具有起效快、有效率高、安全性良好等優(yōu)勢，但隨著司庫奇尤單抗在國內(nèi)外的廣泛使用，其不良事件（ADE）報(bào)告也逐漸增多。本研究通過對(duì)美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，分析司庫奇尤單抗可疑的ADE信號(hào)，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

挖掘FAERS中2017年第一季度至2020年第四季度共16個(gè)季度的數(shù)據(jù)，導(dǎo)入MySQL 進(jìn)行分析，去重處理后以司庫奇尤單抗通用名“SECUKINUMAB”和商品名“COSENTYX”為檢索詞得到目標(biāo)藥物引起的ADE報(bào)告。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 采用《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語（preferred term，PT），對(duì)報(bào)告中的描述用語進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，合并相同項(xiàng)。

1.2.2 數(shù)據(jù)計(jì)算 現(xiàn)目前國內(nèi)外常用的藥品不良反應(yīng)（ADR）信號(hào)檢測的數(shù)據(jù)挖掘方法主要是比例失衡法。通過比較 ADE 自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)中目標(biāo)藥物的某一事件發(fā)生比例與其他所有藥物的目標(biāo)事件發(fā)生比例（背景數(shù)據(jù)），研究該目標(biāo)藥物與事件之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系，以檢測潛在ADE信號(hào)[2]。如果目標(biāo)藥物與ADE之間的頻次和信號(hào)強(qiáng)度均大于閾值，則稱為失衡，此時(shí)提示生成1個(gè)信號(hào)[3]。本次研究不良反應(yīng)信號(hào)挖掘方法主要采用比例失衡法中的報(bào)告比值比法（reporting odds ratio，ROR）[4]及比例報(bào)告比值法（proportional reporting ratio，PRR）[5]，計(jì)算相應(yīng) ROR 值、PRR 值和95%的可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）。PT數(shù)≥3，ROR及PRR的95%CI下限均＞1作為有效信號(hào)生成條件，提示藥物與目標(biāo)ADE有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[6]。

1.2.3 數(shù)據(jù)篩選 由于本次研究所用 ROR 和 PRR 法計(jì)算簡單、偏倚小、計(jì)算結(jié)果一致性好、靈敏度較高的特點(diǎn)，因此較容易出現(xiàn)假陽性信號(hào)[7]。為避免假陽性信號(hào)的產(chǎn)生，本次研究將以上兩種方法同時(shí)使用，兩種方法信號(hào)重合，再將有信號(hào)的PT進(jìn)行二次篩選，即篩選報(bào)告例數(shù)（a值）≥5，ROR值與PRR值均≥5的 PT。

2 結(jié)果

2.1 藥品ADE報(bào)告的基本情況

2017年第一季度至2020年第四季度以司庫奇尤單抗為首要懷疑對(duì)象的ADE報(bào)告共270 855個(gè)，得到759個(gè)信號(hào)，涉及患者87 170例，其中女性占57.15%，18～64歲年齡段的患者最多（30.16%），美國的報(bào)告數(shù)最多（31.93%），報(bào)告數(shù)呈逐年遞增的趨勢，具體報(bào)告基本信息見表1。

表1 篩選得到的司庫奇尤單抗相關(guān)不良事件報(bào)告基本信息 Tab 1 Basic information for adverse events of secukinumab after second screening

2.2 ADE信號(hào)結(jié)果

本次研究共提取270 855個(gè)PT報(bào)告，經(jīng)ROR及PRR法計(jì)算得到759個(gè)信號(hào)，二次篩選后得到169個(gè)信號(hào)。按95%CI下限排序后，取前50的PT及相關(guān)計(jì)算值進(jìn)行展示（見表2）。

表2 司庫奇尤單抗二次篩選后有信號(hào)的PT及其報(bào)告數(shù)與相關(guān)計(jì)算結(jié)果 Tab 2 Signals of secukinumab and number of reports after second screening

2.3 信號(hào)累及的系統(tǒng)和器官

根據(jù)MedDRA對(duì)有信號(hào)的PT進(jìn)行SOC分類排序，發(fā)現(xiàn)有信號(hào)的SOC 20個(gè)，具體見表3和圖1。皮膚及皮下組織類疾病（59.65%）、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病（21.86%）、感染及侵染類疾?。?.95%）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（5.10%）的報(bào)告例數(shù)相對(duì)較多。

表3 司庫奇尤單抗ADE信號(hào)累及系統(tǒng)與新的ADE信號(hào) Tab 3 SOCs and new signals of secukinumab

2.4 嚴(yán)重的ADE

本次研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的ADE 主要體現(xiàn)在免疫系統(tǒng)及良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤兩大類。其中免疫反應(yīng)降低報(bào)告例數(shù)最多（632例），而良性室管膜細(xì)胞瘤、結(jié)締組織增生性黑素瘤、自身免疫性內(nèi)耳病、外陰癌Ⅲ期、硬腭損傷報(bào)告例數(shù)雖然不多但信號(hào)強(qiáng)度較大，提示該類不良反應(yīng)與藥物相關(guān)性較強(qiáng)，臨床應(yīng)予以重視，見表4。

表4 嚴(yán)重的ADE信號(hào) Tab 4 Severe ADE signal

3 討論

3.1 說明書有記載的ADE信號(hào)

說明書中有ADE報(bào)道的SOC共記載有7個(gè)，在本次研究中除血液和淋巴系統(tǒng)疾病未發(fā)現(xiàn)外其余6個(gè)均有ADE信號(hào)。其中感染及侵染類疾病報(bào)告例數(shù)排名前三的分別是鏈球菌型咽炎、口腔念珠菌病、扁桃體炎。分析原因?yàn)椋篒L-17A 主要由Th17細(xì)胞分泌，以IL-17RA/IL-17RC 或IL-17RA/IL-17RD異源二聚體為受體，參與抗細(xì)菌和真菌感染免疫以及多種自身免疫性疾病的發(fā)展[8]。本次研究不良信號(hào)在感染侵襲類疾病中有大量體現(xiàn)正是該類藥物的藥理作用所致且與說明書記錄一致，驗(yàn)證了本研究的可靠性。但也發(fā)現(xiàn)了與說明書記載存在差異的地方，如感染及侵染類疾病類的ADE說明書記載為最為常見，而通過圖1可以看出皮膚及皮下組織類ADE才是該藥最為常見的ADE。胃腸系統(tǒng)中炎癥性腸病報(bào)告204例，占總胃腸系統(tǒng)的88.3%，與部分研究報(bào)道的該藥物可能加重克羅恩病相一致[9]，與說明書記錄的炎癥性腸?。ㄅ家姡┐嬖诓町?。皮膚或口腔念珠菌感染說明書描述為少見，而本次研究中報(bào)告例數(shù)較多，分析原因可能是藥品上市前研究的局限性所導(dǎo)致的偏倚。因此在應(yīng)用IL-17A抑制劑時(shí)注意皮膚及皮下組織的不良反應(yīng)做好有無系統(tǒng)性真菌感染以及炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)因素的檢測與篩查是非常必要的[9]。

圖1 各SOC項(xiàng)下ADE信號(hào)的報(bào)告例數(shù)占比前10位Fig 1 Top 10 ADE signals under each SOC item

此外，口腔皰疹、流涕、腹瀉在說明書中為較常見的ADE，但未在本次研究中發(fā)現(xiàn)，提示以上ADE可能和司庫奇尤單抗的使用關(guān)聯(lián)性不大。

3.2 新的可疑的ADE信號(hào)

本次研究還發(fā)現(xiàn)有新的SOC，如肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，全身性疾病及給藥部位反應(yīng)，損傷中毒及操作并發(fā)癥，檢查指標(biāo)異常，良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）等。由于司庫奇尤單抗的主要治療人群為銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎患者，本次研究中出現(xiàn)的銀屑病、肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。ㄣy屑病關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等）信號(hào)應(yīng)考慮為生物治療的療效衰減并非該藥真正的ADE。目前臨床應(yīng)用的生物制劑在治療的過程中均存在不同程度的療效衰減的現(xiàn)象[9]。提醒出現(xiàn)上述情況的患者應(yīng)注意調(diào)整用藥方案，如聯(lián)合免疫抑制劑（首選甲氨蝶呤）、更換其他生物制劑或增大藥品劑量等。

皮膚及皮下組織類疾病、感染及侵染類疾病說明書中雖有記載，但仍有大量新的ADE信號(hào)出現(xiàn)：如銀屑病、皮膚及皮下組織類疾病中有28個(gè)新的PT出現(xiàn)，主要為皮膚斑塊、皮膚病損、斑疹、皮膚裂、皮膚出血等，提示上述ADE是較為常見的ADE，說明書未記錄，臨床應(yīng)引起重視。而感染及侵染類疾病中也有38個(gè)新的PT出現(xiàn)。 此外，免疫系統(tǒng)疾病、眼器官疾病、耳及迷路類疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)胸縱隔疾病的ADE在說明書中雖有提及，但仍有13個(gè)PT信號(hào)未見記錄，臨床應(yīng)予以關(guān)注。

3.3 強(qiáng)烈的可疑的ADE信號(hào)

經(jīng) ROR 法和 PRR 法計(jì)算，得到信號(hào)強(qiáng)度前50位中且報(bào)告例數(shù)較多的ADE為斑疹、皮膚斑塊等。排除與藥物療效衰減相關(guān)信號(hào)后可以發(fā)現(xiàn)，斑疹、皮膚斑塊、皮膚出血、皮膚裂、免疫反應(yīng)降低、扁桃體炎與該藥使用的相關(guān)度大且較常見。從表2可見，良性室管膜細(xì)胞瘤、結(jié)締組織增生性黑素瘤、外陰癌此類嚴(yán)重的ADE信號(hào)，報(bào)告數(shù)不多但風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)強(qiáng)度較高，說明其與司庫奇尤單抗的相關(guān)性較強(qiáng)。

3.4 嚴(yán)重的ADE信號(hào)

從表4可以看出嚴(yán)重的ADE主要體現(xiàn)在免疫系統(tǒng)及良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤兩大類。Wang等[10]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17信號(hào)功能缺陷的小鼠體內(nèi)含有更高比例和數(shù)量的終末成熟NK細(xì)胞。同時(shí)，這些小鼠由于體內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量的變化表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤、抗病毒能力。可見，IL-17可通過抑制NK細(xì)胞成熟來抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤和抗病毒活性，從而出現(xiàn)免疫抑制，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和病毒感染。因此，醫(yī)務(wù)人員在臨床用藥時(shí)需更加謹(jǐn)慎，尤其需要注意排查存在腫瘤潛在因素（腫瘤家族史、結(jié)節(jié)等）及免疫功能低下的患者。

雖然動(dòng)物研究并未顯示司庫奇尤單抗對(duì)妊娠、胚胎/胎仔發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育直接或間接的有害影響，但本次研究有5例巨大兒的報(bào)告，可能與動(dòng)物生殖研究不能完全預(yù)測人體反應(yīng)情況有關(guān)，提示只有獲益明顯大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可在妊娠期使用司庫奇尤單抗。

此外本次研究還發(fā)現(xiàn)有如硬腭損傷、廣泛性特發(fā)性骨質(zhì)增生、意志力喪失、微血管冠狀動(dòng)脈疾病、SAPHO 綜合征、米-費(fèi)綜合征、髖部畸形等嚴(yán)重ADE報(bào)告，該類ADE雖然發(fā)生較少但可能會(huì)導(dǎo)致患者住院或危及生命，提示在用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測，出現(xiàn)以上嚴(yán)重ADE時(shí)應(yīng)立即停藥，并做相應(yīng)處理。

3.5 局限性

研究藥物上市后的ADE有助于確定潛在的安全問題，對(duì)于識(shí)別新的ADE及重新定義風(fēng)險(xiǎn)收益是不可或缺的部分，但此方法存在一定的局限性。首先FAERS屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)，填報(bào)人員來自不同地區(qū)不同人群，素質(zhì)參差不齊，存在數(shù)據(jù)缺失較多，數(shù)據(jù)不規(guī)范的情況。其次藥物上市時(shí)間短，無法觀察到長期數(shù)據(jù)可能會(huì)導(dǎo)致信息偏差，影響全面長期評(píng)估的結(jié)果。另外在使用MedDRA術(shù)語集時(shí)，使用比PT更高級(jí)別的術(shù)語可能出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)上不同的結(jié)果[11]。此外定量信號(hào)檢測方法產(chǎn)生的 ADE 信號(hào)是基于報(bào)告的數(shù)量關(guān)聯(lián)而非生物學(xué)關(guān)聯(lián)[12]，并不代表藥物與ADE之間必然的因果聯(lián)系，還需要進(jìn)一步的人工評(píng)價(jià)和評(píng)估加以確定。

4 結(jié)論

本次研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫利用 ROR和 PRR 對(duì)司庫奇尤單抗ADE信號(hào)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，所得到的結(jié)果與司庫奇尤單抗說明書較為一致，但也提示了新的應(yīng)重視的ADE主要集中在肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，全身性疾病及給藥部位反應(yīng)，良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤，損傷中毒及操作并發(fā)癥，檢查指標(biāo)異常等，以及說明書為少見但實(shí)際為最常見的皮膚及皮下組織疾病也應(yīng)重視。由于司庫奇尤單抗進(jìn)入2020版國家醫(yī)保目錄后受益人數(shù)劇增，國內(nèi)對(duì)該藥ADE研究較少，本研究基于大數(shù)據(jù)信號(hào)發(fā)掘方法，提供了司庫奇尤單抗安全性評(píng)價(jià)思路。除現(xiàn)有說明書記載的ADE外，補(bǔ)充了說明書中未出現(xiàn)且真實(shí)世界中頻率較高的ADE，提示臨床關(guān)注該藥ADE，為該藥安全有效應(yīng)用提供客觀材料。