陳玲，伏簫燕，鐘薇，黃佳，陳力（.成都市新都區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，成都 60500；2.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部，成都 6004；3.四川大學華西第二醫(yī)院循證藥學中心，成都 6004；4.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 6004）

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）引起的一種傳染性疾病，主要經(jīng)血液傳播，易慢性化發(fā)展，導致肝臟炎性壞死和纖維化，若未得到有效及時的治療，可能進展成肝硬化和肝癌[1-2]。HCV感染目前無疫苗可以預防，只能依靠抗病毒治療，其藥物治療方案從不良反應較多的干擾素聯(lián)合利巴韋林發(fā)展到口服直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAA）治療，從單一基因型發(fā)展到泛基因型藥物治療。其中泛基因型DAA格卡瑞韋/哌侖他韋（glecaprevir and pibrentasvir，GLE/PIB）是由NS3/4A蛋白酶抑制劑GLE及NS5A抑制劑PIB組成的復方制劑，通過不同途徑抑制丙型肝炎病毒RNA復制與分化、成熟以達到治療慢性丙型肝炎的作用，具有高病毒抑制活性以及高耐藥屏障特點[3]。

GLE/PIB于2017年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準上市，已獲得世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）及歐洲肝病學會（European Association for the Study of the Liver，EASL）推薦用于HCV感染治療[4-6]。2019年獲國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical products Administration，NMPA）批準其用于治療基因1～6型慢性HCV感染的無肝硬化或代償期肝硬化成人患者。但由于上市時間較短，說明書主要記載Ⅱ期/Ⅲ期的臨床研究數(shù)據(jù)，缺乏上市后調(diào)查研究，不能完全真實地反應臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。故本次研究通過挖掘美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫，應用比例失衡法對GLE/PIB的藥品不良事件（adverse drug events，ADE）信號進行篩選和分析，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

GLE/PIB美國上市時間為2017年8月，以通用名“glecaprevir and pibrentasvir”和商品名“MAVYRET”為檢索詞，提取FAERS中2018年第一季度至2020年第四季度的報告，導入MySQL數(shù)據(jù)庫。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)分析 采用廣泛應用于ADE監(jiān)測的比值失衡測量法的報告比值比法（reporting oddsration，ROR）[7]和綜合標準法（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA）[8]，分別計算ROR值以及比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR），篩選潛在信號，具體計算方式見表1、2。

表1 比例失衡法四格表內(nèi)容 Tab 1 Contents of four fold table

目標藥物相關風險信號的檢測閾值設定為：ROR中95%的可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）下限＞1且報告數(shù)≥3例；MHRA中PRR≥2、χ2≥4且報告數(shù)不少于3例。滿足以上條件則提示生成一個信號，表示該ADE與GLE/PIB存在統(tǒng)計學關聯(lián)[9]。

1.2.2 術語規(guī)范 采用《國際醫(yī)學用語詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中藥物不良反應術語集的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術語（preferred term，PT）對報告中的ADE描述用語進行規(guī)范并分類。

2 結果

2.1 報告基本特征及前50位不良事件信號

2018年第一季度至2020年第四季度共篩選出首要懷疑ADE報告1689 239例，剔除重復報告及其他異常報告后，獲取以GLE/PIB為首要可疑懷疑藥物8923例，共134個有效信號，基本特征見表3。根據(jù)報告例數(shù)按照降序排列前50位風險信號，見表4。

表3 ADE基本情況 Tab 3 Basic information of ADE

表4 報告數(shù)前50的ADE信號 Tab 4 Top 50 ADE in descending order of signal reports

2.2 各SOC中ADE信號報告情況

將獲取的信號依據(jù)SOC進行器官系統(tǒng)分類整理，共涉及到19個器官系統(tǒng)，主要集中于胃腸道系統(tǒng)疾?。?4個）、各類檢查（17個）、肝膽系統(tǒng)疾?。?2個）、皮膚及皮下組織類疾病（10個）等，詳情見表5。

表5 GLE/PIB不良事件信號與累及的系統(tǒng)和器官 Tab 5 GLE/PIB ADE signals and involved systems and organs

表2 ROR法與MHRA法公式及閾值 Tab 2 Formulas and threshold values of ROR and MHRA

3 討論

中國作為世界上感染HCV人數(shù)最多的國家，防治形勢十分嚴峻，如何安全有效地使用抗病毒藥物，成為醫(yī)療機構關注的問題之一。

3.1 基本報告情況及常見ADE信號分析

本次研究GLE/PIB上報基本情況提示，男性ADE發(fā)生略多于女性，與流行病學調(diào)查顯示的HCV感染流行病學特征男性較高于女性相符合[10]。除醫(yī)務人員外，患者自覺上報意識較強，達17.44%。

GLE/PIB說明書記錄Ⅱ/Ⅲ期臨床研究報道常見不良反應多為輕中度，主要為全身性疾?。ㄆ７Γ?、胃腸道系統(tǒng)疾病（惡心、腹瀉）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄊ?、頭痛）及皮膚和皮下組織類疾病（瘙癢）[11-13]，僅有0.1%的患者因為藥物相關的不良反應而永久停藥[14]。本次研究有效信號主要集中于胃腸道系統(tǒng)疾病、各類檢查、肝膽系統(tǒng)疾病、皮膚及皮下組織類疾病、全身性疾病及給藥部位各種反應，數(shù)量排名前5的PT為疲乏、頭痛、惡心、瘙癢癥、腹瀉。數(shù)量排名靠前的PT相似，其他ADE存在一定的差異。

3.2 GLE/PIB在特殊人群中的安全性

HCV感染者常合并其他系統(tǒng)疾病，包括甲狀腺疾病、心血管疾病、腎臟疾病、皮膚病等，其中最主要的損害為腎臟損害。HCV感染可能會加重腎損傷，而合并腎臟疾病會加速進入終末期腎病[15]，故DAA對于腎臟的安全性是臨床治療的重要關注點之一。臨床研究提示輕度至重度腎功能受損，包括正在透析的患者，服用GLE/PIB 不必調(diào)整劑量，安全性良好[16]，但此次研究仍檢測到腎臟風險相關信號，包括色素尿、腎疼痛、透析以及腎移植，未檢測到包括肌酐升高等在內(nèi)的其他提示腎損傷的有效信號，其中透析及腎移植不排除是由于疾病的自然進程導致。同時臨床研究提示合并慢性腎臟病（CKD）4～5期患者因治療相關不良反應（TRAE）停藥的病例有2%[17]，高于一般人群（0.1%），故在臨床實踐中仍然需要注意監(jiān)測腎功能尤其是已經(jīng)合并腎臟疾病的治療者。

GLE/PIB 在輕度肝臟損傷（Child-Pugh A級）使用時不必調(diào)整劑量，但在治療中度至重度肝功能損傷的HCV感染者時，有導致肝功能惡化或肝功能衰竭的報道[17]。因此不推薦GLE/PIB用于中度（Child-Pugh B級）及嚴重肝損傷（Child-Pugh C級）患者。本次研究觀測到肝膽疾病有效信號，包括肝硬化、黃疸、肝衰竭、肝痛以及堿性磷酸酯酶上升等。綜合考慮GLE/PIB對于肝臟具有一定的損害性，臨床使用時需注意監(jiān)測，尤其是在同時使用抗凝藥物或其他肝損傷藥物時。 除此之外，動物實驗未觀測到GLE/PIB對于胚胎的影響，但無適當人用數(shù)據(jù)可以確定GLE/PIB對于妊娠期婦女是否存在風險；藥物乳汁分泌情況不詳；臨床試驗證據(jù)表明老年患者（≤65歲）與年輕患者安全性及有效性總體無差別；但無法確定≤12歲兒童的安全性和有效性[17]。

3.3 GLE/PIB在合并感染患者中的安全性

FDA說明書黑框警告“HCV和乙型肝炎病毒（HBV）合并感染患者未同時服用抗HBV藥物治療，有HBV再激活的風險，甚至導致爆發(fā)性肝炎、肝衰竭和死亡”[17]。本研究發(fā)現(xiàn)HBV再激活9例，且兩種數(shù)據(jù)處理方式均提示該信號生成。在臨床診療中若患者同時存在HBV感染，開始治療時，應進行相應指標的監(jiān)測及HBV相關處理。同時研究結果提示GLE/PIB有導致牙齒感染、克雷伯菌性肺炎、感染性水皰等疾病的風險。

3.4 相關實驗室檢查及其他

在治療的受試者中，觀測到總膽紅素短期升高2倍左右，表現(xiàn)為無癥狀、一過性，常伴有瘙癢[17-18]。并且有報道32例接受GLE/PIB治療的丙型肝炎患者，高膽紅素血癥比例高達61%，瘙癢發(fā)生率為28%[18]，GLE/PIB導致膽紅素升高及其他相關癥狀可能與組成成分GLE抑制膽汁代謝過程中的重要代謝酶OATP1B1/3及UGT1A1有關[19-20]。本次研究同樣檢測到相關信號，還包括其他肝損傷表現(xiàn)如黃疸、眼黃疸以及色素尿等，未發(fā)現(xiàn)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）增高。故選擇該方案時需加強相關實驗室指標的監(jiān)測，以便早期處理。

除上述ADE外，PT數(shù)較多的還包括慢性阻塞性肺疾病、肺充血、食欲增加等，若治療期間出現(xiàn)相關癥狀，需考慮藥物相關。

3.5 本次局限性

但尚存在部分不足，例如：在獲取的ADE信號中，無法區(qū)分藥品導致或是疾病進展；未區(qū)分特殊人群（孕婦、哺乳期、兒童等）；未分析不同療程不良反應發(fā)生的差異；最后由于ROR法及PRR法本身僅作為信號檢測工具，僅代表統(tǒng)計學關聯(lián)，無法判斷ADE發(fā)生的概率；還需要進一步細化研究。