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        基于生物打印3D細(xì)胞微流控芯片的常用中藥 注射液肝臟安全性再評價

        2021-12-30 03:13:18朱麗穎杜宏英何宇涵于明星張丹丹楊劍賀爽董鵬志廖園洪廖玲妮張俊華關(guān)一民朱彥天津中醫(yī)藥大學(xué)組分中藥國家重點實驗室天津30093上海微技術(shù)工業(yè)研究院上海0800天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心天津300457
        中南藥學(xué) 2021年11期
        關(guān)鍵詞:中藥

        朱麗穎,杜宏英,何宇涵,于明星,張丹丹,楊劍,賀爽,董鵬志,廖園洪,廖玲妮,張俊華,關(guān)一民,朱彥*(.天津中醫(yī)藥大學(xué),組分中藥國家重點實驗室,天津 30093;.上海微技術(shù)工業(yè)研究院,上海 0800;3.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院,中藥新藥研發(fā)中心,天津 300457)

        3D生物打印是一項新興技術(shù),由于其可高度精確快速按照設(shè)定堆疊目標(biāo)物,在再生醫(yī)學(xué)、診斷、人工組織和器官方面被寄予厚望,在構(gòu)建人工組織和器官時通常把細(xì)胞和生物相容性的細(xì)胞培養(yǎng)膠作為生物墨水進(jìn)行打印[1]。生物打印的原理大致基于光刻法、噴墨式、微擠壓、激光輔助打印4種[2-4]。3D生物打印的組織模型在中藥研究中的可期應(yīng)用已有報道[5]。微流控芯片技術(shù)也已用于中藥抗腫瘤活性成分篩選[6]。

        類器官微流控芯片是集生物學(xué)、微工程技術(shù)、材料學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、力學(xué)、機(jī)械等為一體的多學(xué)科交叉技術(shù),目前的微流控芯片共性主要是材料、區(qū)域劃分和制作方法,聚二甲基硅氧烷(PDMS)膜經(jīng)常被用于芯片制作,功能區(qū)劃分基本一致:進(jìn)出口、流道、細(xì)胞培養(yǎng)區(qū)[7],制作方法包括3D打印、光刻法等[8]。微流控技術(shù)與水凝膠應(yīng)用結(jié)合可定制隨時間變化的生化微環(huán)境和氧氣濃度等因素[2,9]?;|(zhì)膠和甲基丙烯酸酐化明膠(GelMA)經(jīng)常被用于3D培養(yǎng)膠;多種細(xì)胞可用于類器官構(gòu)建,如原代細(xì)胞、多能干細(xì)胞[包括胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs),其中iPSCs尤為多用]、癌細(xì)胞系等[10]。已報道的類器官芯片多種多樣,包括肝臟、心臟、類血管、腎臟、血腦屏障、脾臟、肺、腸道及血管與各種類器官的組合、多器官組合研究。其中肝臟類器官芯片、心臟類器官芯片、小腸類器官芯片、類血管芯片研究最多。類器官微流控芯片模型用于藥物發(fā)現(xiàn)和篩選,器官的生長發(fā)育,病變的體外建模研究,再生醫(yī)學(xué),藥物毒性研究等多個領(lǐng)域[11]。

        微流控技術(shù)和細(xì)胞共培養(yǎng)可使模型更接近于實際器官,從而使實驗結(jié)果更準(zhǔn)確,且更有利于機(jī)制研究。Wang等[12]通過軟光刻技術(shù)在PDMS上制作了毫米級可容納3D細(xì)胞的微流控芯片,注入iPSCs細(xì)胞增殖培養(yǎng)成微球,先分化成內(nèi)胚體,再進(jìn)一步誘導(dǎo)分化為肝類器官。在灌流培養(yǎng)條件下,顯示出細(xì)胞活力的提高和成熟肝基因[白蛋白(ALB)和細(xì)胞色素P4503A4酶(CYP3A4)]的高表達(dá)。Ortega-Prieto等[13]用原代肝細(xì)胞和非實質(zhì)細(xì)胞構(gòu)建了可培養(yǎng)至40 d的3D微流控系統(tǒng),在該模型中再現(xiàn)了乙型肝炎病毒生命周期的所有步驟,原代肝細(xì)胞與其他非實質(zhì)細(xì)胞的共培養(yǎng)能夠識別免疫效應(yīng)物的細(xì)胞來源。

        中藥安全性的研究不充分、不明確是中藥走向國際的重大障礙之一。近年來中藥不良事件受到越來越多的關(guān)注,中藥安全性評價的標(biāo)準(zhǔn)化和國際化亟待解決。2019年中藥不良反應(yīng)/事件報告顯示,從給藥途徑看注射給藥占比45.5%,從藥品類別上看活血化瘀藥報告數(shù)量仍居首位,在不良反應(yīng)/事件中占比28.4%,嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件中占比39.8%[14]。而現(xiàn)有常用模型對藥物肝毒性預(yù)測缺乏靈敏性、準(zhǔn)確性,動物實驗涉及到倫理和種屬差異問題使其應(yīng)用受到限制,二維細(xì)胞缺乏長期培養(yǎng)的可能性,且缺少細(xì)胞-細(xì)胞相互作用及細(xì)胞-胞外基質(zhì)相互作用而與人體實際狀況存在較大差異。比如曲伐沙星在臨床前研究中常用模型未得出肝毒性結(jié)論,隨后在上市一年后因?qū)е赂嗡ソ吆蜕贁?shù)患者死亡而撤市[15]。而Nguyen等[16]將患者來源的肝細(xì)胞和非實質(zhì)細(xì)胞共同打印成類肝組織,并利用其檢測到曲伐沙星的毒性。另有抗病毒核苷藥物非阿尿苷(Fialuridin)因在Ⅱ期臨床試驗中導(dǎo)致肝衰竭而被叫停, 它在動物實驗中沒有觀察到影響脂質(zhì)積累或肝細(xì)胞功能損傷,但在肝臟芯片中發(fā)現(xiàn)其劑量依賴性地減少白蛋白分泌[17]。目前,中藥中特別存在的蓄積毒性不能在現(xiàn)有模型中得到較準(zhǔn)確預(yù)測。本實驗室前期建立了活血化瘀類復(fù)方中成藥組分庫并提出了類器官在中藥安全藥理學(xué)應(yīng)用的潛力[18-19]。在應(yīng)用多維度高內(nèi)涵2D細(xì)胞表型對中藥注射劑肝毒性評價方法[20]的基礎(chǔ)上,筆者將3D細(xì)胞打印和微流控芯片技術(shù)結(jié)合起來,構(gòu)建三維動態(tài)類器官模型,用于中藥注射液安全性檢測。

        1 材料

        1.1 細(xì)胞系

        HepG2細(xì)胞、EA.hy926細(xì)胞(中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院細(xì)胞資源中心)。

        1.2 試藥

        GelMA-60(蘇州EFL公司),DMEM基礎(chǔ)培養(yǎng)基、胎牛血清、胰蛋白酶(含EDTA)(美國Gibco公司),青鏈霉素(美國HyClone公司),Hoechst 33342、Calcein AM/PI(美 國Invitrogen公 司),D-山梨醇、甘油、4%多聚甲醛、TritonX-100、牛血清白蛋白Ⅴ(索萊寶生物科技有限公司),小鼠抗人白蛋白(ALB)抗體ab10241、兔抗人細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)抗體ab3572、山羊抗兔二抗 IgG H&L(AlexaFluor? 647)ab6721、驢抗小鼠二抗 IgG H&L(Alexa Fluor? 488)ab150105(英國Abcam 公司),雷公藤甲素(triptolide,TP)(天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司),阿司匹林(aspirin,ASP)(美國Sigma公司),香丹注射液(福建古田藥業(yè)有限公司,批號:2003093),冠心寧注射液(河北神威藥業(yè)有限公司,批號:Z13020780),參附注射液[華潤三九(雅安)藥業(yè)有限公司,批號:200705AK02]。

        1.3 儀器

        芯片主要部件由上海微技術(shù)工業(yè)研究院研制并提供,生物打印機(jī)與打印頭由上海傲睿流體科技有限公司研制并提供,打印機(jī)型號:BP4000,步進(jìn)式蠕動泵(聯(lián)合眾為科技有限公司),Operetta高內(nèi)涵篩選系統(tǒng)(美國PerkinElmer公司)。

        2 方法

        2.1 細(xì)胞打印

        細(xì)胞傳代前調(diào)試Biot打印機(jī)與打印頭,使噴孔通暢,設(shè)置打印機(jī)x、y、z軸參數(shù)。將細(xì)胞稀釋至密度為1×106個·mL-1,離心并用磷酸鹽緩沖液(PBS)重懸。打印方法為:電壓11.5 V,聚集打?。▎吸c),打印次數(shù)1次,循環(huán)次數(shù)5 circle(或打印次數(shù)5次,循環(huán)次數(shù)1 circle)。

        2.2 微流控芯片小杯包被和鋪膠

        2.2.1 包被 小杯即芯片內(nèi)的細(xì)胞接種孔,將小杯倒置,用纖連蛋白(100 μL/孔)包被小杯孔背面的PET膜3 h,通過表面張力使其停留在PET膜上。

        2.2.2 鋪膠 內(nèi)皮細(xì)胞貼壁后,將小杯正向放置于完全培養(yǎng)基中,鋪Gel-MA 3D細(xì)胞培養(yǎng)膠(45 μL/孔),UV照射30 s使膠固化。芯片灌流速度通過步進(jìn)式蠕動泵控制。

        2.3 蛋白表達(dá)的免疫熒光檢測

        培養(yǎng)14 d后,棄去舊培養(yǎng)液,PBS洗兩次,每次5 min;4%多聚甲醛室溫固定15 min,100 μL/孔;PBS洗兩次,每次5 min;scaleviwer透化液透化16 h(參考文獻(xiàn)自配[21]);PBS洗兩次,每次5 min;2%BSA室溫封閉1~2 h,100 μL/孔;PBS洗兩次,每次5 min;適當(dāng)稀釋比例一抗4℃孵育過夜,50 μL/孔;PBST洗兩次,每次5 min;適當(dāng)稀釋比例二抗加Hoechst室溫孵育1~2 h;PBST洗兩次,每次5 min。1∶500稀釋的小鼠抗人白蛋白抗體,1∶1000稀釋的兔抗人細(xì)胞色素P450 3A4抗體共同4℃孵育過夜,50 μL/孔;PBST洗兩次,每次5 min;1∶1000稀釋的兩種二抗加Hoechst室溫孵育1~2 h;設(shè)置不加一抗的對照組,以去除假陽性結(jié)果。

        2.4 細(xì)胞給藥

        取基礎(chǔ)培養(yǎng)基稀釋藥液備用,類器官培養(yǎng)7~14 d后,棄去舊培養(yǎng)液,用基礎(chǔ)培養(yǎng)基洗兩次,加入稀釋好的藥液,每藥設(shè)3個復(fù)孔,37℃,5% CO2恒溫培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)24 h。

        2.5 熒光染色

        用基礎(chǔ)培養(yǎng)基將每種熒光染料稀釋至終濃度為0.1 μg·mL-1的 Hoechst 33342,0.8 μmol·L-1的Calcein AM,1.5 μmol·L-1的PI染 液 備 用,棄去細(xì)胞培養(yǎng)板中的完全培養(yǎng)基,PBS洗兩次,加入熒光染料50 μL/孔,37℃避光孵育30 min,用基礎(chǔ)培養(yǎng)基洗板3次,每次5 min。

        2.6 高內(nèi)涵(HCA)檢測

        根據(jù)各染料的吸收發(fā)射波長,對應(yīng)濃度的曝光時間,在Operetta二代高內(nèi)涵篩選系統(tǒng)中設(shè)置掃描方法,將板放入后,進(jìn)行全自動細(xì)胞成像。用Harmony 4.9軟件對Operetta 成像進(jìn)行分析,讀取細(xì)胞核熒光強(qiáng)度/細(xì)胞質(zhì)熒光強(qiáng)度等數(shù)據(jù)。

        2.7 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析

        實驗數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用SPSS 21.0數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件,對數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗,多組間比較采用單因素方差分析方法(One-Way ANOVA),數(shù)據(jù)按α=0.05為檢驗水準(zhǔn),其中P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。所有數(shù)據(jù)作圖均由GraphPad Prism 6.0軟件生成。

        3 結(jié)果

        以人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞EA.hy926模擬血管,通過微流控技術(shù)流速控制的完全培養(yǎng)基,模擬血液流動過程中的力學(xué)微環(huán)境,營養(yǎng)供給和廢料排出,與3D培養(yǎng)的肝微球組合,構(gòu)建人源肝臟類器官(見圖1A),并選取3種常用市售中藥注射劑進(jìn)行肝臟安全性再評價。

        3.1 微流控芯片條件優(yōu)化

        通過流速梯度實驗考察該體系中最合適的流速,通過包被方法改進(jìn)延長灌流時間實現(xiàn)長期培養(yǎng)的目的。測試了33、99、297 μL·min-13個流速下未包被和采用包被纖連蛋白EA.hy 926的狀態(tài),在兩組實驗中EA.hy926的狀態(tài)均不與流速成反相關(guān),而是有一個適宜的區(qū)間范圍,其中流速為99 μL·min-1時EA.hy926保持貼壁時間最久,細(xì)胞延展性最好,狀態(tài)最佳。未包被情況下,33 μL·min-1和297 μL·min-1只能灌流培養(yǎng)到第2日,99 μL·min-1可灌流培養(yǎng)3 d(見圖1B)。此實驗證明99 μL·min-1處于最佳流速區(qū)間范圍,但未包被情況下細(xì)胞貼壁培養(yǎng)時間過短。

        經(jīng)過測試最有效的方法為10 μg·mL-1纖連蛋白包被3 h,完全培養(yǎng)基浸潤0.5 h后接種EA.hy926,貼壁24 h后以99 μL·min-1的流速灌流,過程中若遇細(xì)胞脫落較多時先暫停灌流,恢復(fù)8~24 h繼續(xù)灌流。結(jié)果EA.hy926連續(xù)貼壁培養(yǎng)時間達(dá)到14 d,其中灌流總時長達(dá)9~10 d(見圖1C)。其流速梯度測試的實驗結(jié)果與未包被一致,99 μL·min-1處于最佳流速區(qū)間,明顯 優(yōu) 于33、297 μL·min-1。33 μL·min-1和297 μL·min-1流速下,一周內(nèi)貼壁細(xì)胞逐漸掉落,細(xì)胞狀態(tài)差形狀回圓,高倍鏡下細(xì)胞輪廓不規(guī)則(見圖1C)。在灌流培養(yǎng)過程中觀察到細(xì)胞受到剪切力的作用而舒展狹長(見圖2B)并隨著液體流向排布(見圖2A)。結(jié)束灌流培養(yǎng)后對EA.hy926細(xì)胞進(jìn)行緊密連接蛋白(ZO-1)和肌動蛋白(F-actin)免疫熒光染色(見圖2C),并與靜態(tài)培養(yǎng)14 d的EA.hy926細(xì)胞進(jìn)行寬長比和細(xì)胞面積的比較,以證實剪切力的作用,動態(tài)灌流培養(yǎng)的細(xì)胞寬長比小于靜態(tài)培養(yǎng)細(xì)胞(見圖2D),面積大于靜態(tài)培養(yǎng)細(xì)胞(見圖2E)。

        圖1 內(nèi)皮細(xì)胞成功灌流培養(yǎng)14 d(50×)Fig 1 Endothelial cells were successfully perfused up to 14 days(50×)

        圖2 剪切力對內(nèi)皮細(xì)胞的影響(200×)Fig 2 Effect of shear force on the endothelial cells(200×)

        3.2 3D打印細(xì)胞構(gòu)建肝微球

        采用圖3A所示3D生物打印機(jī)構(gòu)建肝微球。將HepG2細(xì)胞重懸于PBS中進(jìn)行打印,打印過程在0.5 h以內(nèi),此過程不影響細(xì)胞活性(見圖3D)。細(xì)胞3D打印成球后球體不斷增殖(見圖3E),HepG2打印成球后與EA.hy926灌流共培養(yǎng)14 d后,進(jìn)行活死染色檢測肝實質(zhì)細(xì)胞的存活率在70%左右(見圖3F)。肝類器官培養(yǎng)14 d后,通過免疫熒光法在肝實質(zhì)細(xì)胞側(cè)檢測到ALB和CYP3A4的表達(dá)(見圖3G),在肝類器官上再現(xiàn)了部分肝功能性蛋白的表達(dá)。

        圖3 3D生物打印的肝微球培養(yǎng)、細(xì)胞活/死、肝功能表達(dá)(200×)Fig 3 3D bio-printed cell culture,life and death and liver function expression(200×)

        3.3 該模型用于評價中藥安全性

        TP為已知具有肝毒性的中藥單體,故作為本實驗陽性藥,ASP作為陰性對照[22],基于二代高內(nèi)涵三維檢測成像細(xì)胞表型技術(shù),共染Hoechst/Calcein AM/PI 3種染料,對3種常用市售活血化瘀中藥注射液進(jìn)行肝毒性風(fēng)險再評價。冠心寧注射液(GXNI)、參附注射液(SFI)、香丹注射液(XDI)濃度均為原藥的1/100。對照組(control,未處理)的細(xì)胞存活率為73.14%,各組藥物處理后的細(xì)胞存活率分別為:TP組53.32%,ASP組65%,XDI組58%,GXNI組71.13%,SFI組66%(見圖4B)。另僅TP有減小微球面積的趨勢(見圖4F)。核(Hoechst)染色顯示,SFI能增加核熒光強(qiáng)度(見圖4E)。內(nèi)酯酶鈣黃綠素(Calcein-AM)染色顯示,TP顯著降低細(xì)胞活性,而XDI雖有降低細(xì)胞活性的趨勢,但與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3種注射液與有明確肝毒性的TP比較,僅XDI組無明顯差異(見圖4C)。死細(xì)胞或凋亡晚期細(xì)胞PI染色顯示,TP顯著增加PI熒光強(qiáng)度,而XDI雖有增加PI強(qiáng)度的趨勢,但與對照組、TP組相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,其他兩種注射液與TP組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖4D)。 對3種市售活血化瘀中藥注射液的檢測提示XDI對細(xì)胞活性可能有一定抑制作用,可能通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡來實現(xiàn);XDI在肝類器官芯片上單次給藥出現(xiàn)毒性趨勢,提示XDI在長時間、大劑量使用下對肝臟可能有一定影響,這需要進(jìn)一步實驗驗證。

        圖4 肝類器官用于中藥注射液肝毒性評價的代表圖像和定量結(jié)果(200×)Fig 4 Representative images and quantitation of hepatotoxicity risk assessment of hepatic organs with TCM injection(200×)

        4 討論

        本文首次在中藥安全性評價領(lǐng)域?qū)?D生物打印與微流控兩種新興技術(shù)結(jié)合,構(gòu)建更先進(jìn)的模型。微流控技術(shù)營造力學(xué)微環(huán)境,輸送營養(yǎng)物質(zhì),對模擬人體器官生理狀態(tài)至關(guān)重要,大量文獻(xiàn)表明,灌流培養(yǎng)可促進(jìn)細(xì)胞因子分泌,增強(qiáng)功能表達(dá)[12,23]。本文使用蠕動泵,定時更換培養(yǎng)基,簡單模擬血液循環(huán)和廢料排出,確立最佳流速為99 μL·min-1,為內(nèi)皮細(xì)胞提供了更接近實際血管的剪切力,使內(nèi)皮細(xì)胞延展,沿液體流向排列,貼壁細(xì)胞面積大于靜態(tài)培養(yǎng)的細(xì)胞。蠕動泵使培養(yǎng)基循環(huán)流動,節(jié)省培養(yǎng)基。包被纖連蛋白和提前完全培養(yǎng)基浸潤的操作,使內(nèi)皮細(xì)胞貼壁更加牢固,在較大的流速灌流下(99 μL·min-1)也能保持14 d的貼壁培養(yǎng)。芯片中設(shè)計了4個獨立的流道,可實現(xiàn)不同流速同時灌流,即可同時模擬血液流速較高的大血管和血液流速低的毛細(xì)血管,以及不同血管周邊的組織情況。芯片與高內(nèi)涵配適,可實現(xiàn)高通量篩選和數(shù)據(jù)處理。3D生物打印具有快速、精準(zhǔn)、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)勢,在構(gòu)建復(fù)雜精確的組織器官方面具有廣闊的應(yīng)用前景。本課題組通過軟件設(shè)計的打印方法,打印肝細(xì)胞成微球,與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)。內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞這些非實質(zhì)細(xì)胞與肝實質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng),有利于肝功能的發(fā)揮[24]。本文中肝功能相關(guān)的ALB和CYP3A4蛋白可正常表達(dá),肝細(xì)胞培養(yǎng)14 d可保持70%活性。

        本文運用微流控芯片和細(xì)胞3D打印摸索而來的最優(yōu)條件組合,構(gòu)建肝類器官并用于中藥注射液肝毒性再評價,結(jié)果提示該模型評價肝毒性比2D細(xì)胞模型更準(zhǔn)確;XDI有潛在肝風(fēng)險。TP的肝毒性來源于原形化合物,代謝是其解毒途徑[25-27],研究表明CYP450系列酶在三維細(xì)胞中的表達(dá)遠(yuǎn)高于二維細(xì)胞[28-29],因此TP在三維細(xì)胞的毒性弱于二維細(xì)胞。本文結(jié)果符合這一預(yù)期,與文獻(xiàn)中2D HepG2 細(xì)胞達(dá)到相同損傷程度[30],本文所構(gòu)建的肝類器官所需TP 濃度更高(2D 細(xì)胞為630 nmol·L-1,本文模型為1 μmol·L-1)。同樣的,對XDI的肝毒性評價中,2D HepG2細(xì)胞與該肝類器官相比,相同濃度下2D細(xì)胞活性明顯被抑制[19],該模型細(xì)胞活性無明顯抑制,但顯示抑制趨勢。XDI的不良反應(yīng)多見于呼吸系統(tǒng)、皮膚、胃腸系統(tǒng),偶發(fā)肝炎、肝硬化[31-33]。在本課題組前期動物實驗中[19],XDI在經(jīng)典肝毒性生化指標(biāo)上(超氧化物歧化酶、丙二醛、谷氨轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)也表現(xiàn)為毒性趨勢。綜上,臨床報告、動物實驗中XDI的肝毒性并非普遍存在,但有偶發(fā)風(fēng)險??赡芘c劑量、用藥時長有關(guān),需要進(jìn)一步驗證。因而,從TP和XDI的結(jié)果來看,該肝類器官模型比2D細(xì)胞模型更準(zhǔn)確。該模型可長期培養(yǎng)、重復(fù)給藥,準(zhǔn)確度高,有拓展通量的潛力,對動物的需求少,適用于具有復(fù)雜化學(xué)成分、蓄積毒性的中藥制劑??捎糜诮?jīng)由2D細(xì)胞初篩后,進(jìn)一步肝毒篩選檢測和毒性機(jī)制研究。

        為了使肝類器官更完善,本課題組下一步將按比例加入星狀細(xì)胞和免疫細(xì)胞;根據(jù)打印機(jī)特點設(shè)計多細(xì)胞打印圖案。類器官芯片的現(xiàn)階段作用通常是彌補(bǔ)動物實驗和2D細(xì)胞實驗之間的鴻溝,代替并超越動物實驗的人體芯片時代值得我們期待。隨著生物打印機(jī)設(shè)計、材料學(xué)、生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的進(jìn)步,尤其是與AI/機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的結(jié)合,類器官芯片可能會取得突破性進(jìn)展,也必然會為藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來新的機(jī)遇。材料學(xué)和AI/機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用到類器官領(lǐng)域的長足發(fā)展可能會使類器官形似人體器官更容易,而形似這一帶著整體論色彩的研究方法或許會給神似(功能性)帶來意想不到的進(jìn)步。

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