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        蓓薩羅丁固體分散體制備及藥物代謝動(dòng)力學(xué)檢測(cè)

        2021-12-30 13:55:20曲方圓運(yùn)城護(hù)理職業(yè)學(xué)院山西運(yùn)城044000
        化工管理 2021年35期
        關(guān)鍵詞:樣品文章藥物

        曲方圓(運(yùn)城護(hù)理職業(yè)學(xué)院,山西 運(yùn)城 044000)

        0 引言

        蓓薩羅丁屬于新型維甲酸類似物,能夠與維甲酸X受體進(jìn)行結(jié)合。蓓薩羅丁口服軟膠囊、外用凝膠劑已經(jīng)在1999年被批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤[1]。近年來,相關(guān)研究表明,蓓薩羅丁在癌癥治療中具有明顯優(yōu)勢(shì),主要可用于非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌等。另外,有學(xué)者經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn),通過將蓓薩羅丁應(yīng)用在AD大鼠中,可有效提升小鼠空間認(rèn)知,這說明該藥物具有保護(hù)腦卒中模型神經(jīng)的功效。同時(shí),針對(duì)腦損傷模型,該學(xué)者還發(fā)現(xiàn),通過應(yīng)用蓓薩羅丁,能夠有效促進(jìn)神經(jīng)功能優(yōu)化,有利于對(duì)神經(jīng)毒性進(jìn)行抑制,在改善神經(jīng)元發(fā)育方面具有重要意義[2]。固體分散體主要指固態(tài)載體物質(zhì)中分布各類分子、微晶等狀態(tài)藥物最終形成的分散體系。通過借助不同性質(zhì)載體,確保藥物達(dá)到高度分散狀態(tài),并滿足臨床實(shí)際用藥需求,在提升藥物生物利用度方面優(yōu)勢(shì)顯著。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        取100只SPF級(jí)大鼠作為研究對(duì)象,50只雌性,50只雄性。文章研究已經(jīng)過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

        1.2 方法

        1.2.1 儀器

        文章研究使用儀器包括球磨機(jī)、粉末X射線衍射儀、紅外-近紅外光譜儀、溶出試驗(yàn)儀、高效液相色譜儀、單四級(jí)桿質(zhì)譜儀等。

        1.2.2 試劑

        BEX、PVP-30、熊果酸、乙腈、甲醇、氨水、純凈水等。

        1.2.3 蓓薩羅丁固體分散體制備

        蓓薩羅丁固體分散體輔料使用PVP-K30,要求工作人員應(yīng)做好相應(yīng)的篩選工作,保證PVP-K30無毒副作用,水溶性良好,并具有較高的穩(wěn)定性。在制備過程中,蓓薩羅丁、PVP-K30制備條件共包括4個(gè),即5∶1、3∶1、3∶2、1∶1。在考慮多方面因素后,經(jīng)篩選,最終確定本文質(zhì)量比為1∶1,可有效提升工藝穩(wěn)定性,并進(jìn)一步減少制備消耗時(shí)間,有利于提升最終獲取的蓓薩羅丁固體分散體穩(wěn)定性。文章主要使用球磨法作為制備方法,具體操作如下:取1.5 g蓓薩羅丁以及1.5 g PVP-K30,經(jīng)混合處理后,放入到球磨機(jī)中,設(shè)置球磨機(jī)參數(shù)為400 r·min-1,共需要研磨6 h,在制備過程中,應(yīng)將球料比控制在5∶1,最終獲取到蓓薩羅丁固體分散體。

        1.2.4 LC-MS檢測(cè)

        文章使用色譜儀,并配套相應(yīng)的色譜柱,完成檢測(cè)工作。以乙腈作為流動(dòng)相,并保持0.3 mL·min-1的速度,進(jìn)行洗脫處理。取10 μL樣品進(jìn)樣量,將液相色譜儀與質(zhì)譜儀相連接,并啟動(dòng)負(fù)離子檢測(cè)模式,保持質(zhì)譜儀運(yùn)行。應(yīng)進(jìn)一步做好離子源參數(shù)控制,其中,噴霧器壓力、毛細(xì)管壓力、干燥器溫度、干燥氣流參數(shù)分別為0.241 MPa(35.0 psig)、3 kV、350 ℃、10.0 L·min-1。同時(shí),還要進(jìn)一步控制蓓薩羅丁、IS荷質(zhì)比參數(shù),要求應(yīng)保持在347、455,并對(duì)破碎電壓進(jìn)行優(yōu)化處理,確保優(yōu)化后的破碎電壓可達(dá)到130~140 V。

        1.2.5 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

        為有效保證生物樣品不受內(nèi)源性干擾影響,應(yīng)采取驗(yàn)證特異性處理。取空白血漿樣品共6個(gè),保持其獨(dú)立狀態(tài),檢測(cè)色譜圖,并在蓓薩羅丁、IS工作溶液色譜圖中加入該樣品,在大鼠給藥后,觀察血漿樣品色譜圖。借助標(biāo)準(zhǔn)曲線,獲取線性。經(jīng)加權(quán)最小二乘線性回歸,在標(biāo)準(zhǔn)曲線中,獲取峰面積比、蓓薩羅丁標(biāo)準(zhǔn)濃度。通過計(jì)算,標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)可滿足0.99要求。另外,應(yīng)合理控制信噪比,要求應(yīng)在10∶1以上,并進(jìn)一步對(duì)日內(nèi)、日間準(zhǔn)確度、精密度進(jìn)行控制,要求應(yīng)保持在20%以下。三個(gè)樣品每天共需要接受5次測(cè)定,得到相應(yīng)的日內(nèi)精準(zhǔn)度、精密度。

        在樣品中,蓓薩羅丁峰面積值、上清液峰面積比值即為蓓薩羅丁回收率。而基質(zhì)效應(yīng)主要指蓓薩羅丁峰面積值、蓓薩羅丁流動(dòng)相溶解峰面積值比值,應(yīng)做好回收率、基質(zhì)效應(yīng)控制工作,具體要求控制范圍為100%±20%。取新鮮血漿樣品,將其放置在冰上,放置時(shí)間為6 h,將溫度控制在-40~25℃,對(duì)樣品進(jìn)行重復(fù)凍融處理,共需要經(jīng)歷3個(gè)循環(huán),并將溫度調(diào)整至-40℃。在完成血漿樣品處理后,可將樣品放置在自動(dòng)進(jìn)樣器中,放置時(shí)間為24h,經(jīng)濃度檢測(cè),對(duì)樣品穩(wěn)定性進(jìn)行稀釋。要求應(yīng)將樣品準(zhǔn)確度、精密度控制在15%上下。在整個(gè)處理過程中,樣品按照濃度分為低、中、高三種,共需要進(jìn)行5次處理分析。

        取SD大鼠12只,按照隨機(jī)分組方式,對(duì)大鼠進(jìn)行分組處理,每組雌雄數(shù)量相等,不干涉大鼠飲水。但是在實(shí)驗(yàn)前12 h,需要對(duì)大鼠進(jìn)行禁食處理,并在給藥4 h后,正常喂食大鼠。兩組大鼠分別給藥蓓薩羅丁、蓓薩羅丁固體分散體,劑量為30 mg·kg-1,分別在給藥前后不同時(shí)間段內(nèi),取大鼠眼底靜脈叢血,并在內(nèi)含肝素離心管中予以放置。經(jīng)10 min離心處理后,對(duì)血漿進(jìn)行儲(chǔ)存,并妥善放置,放置溫度為-40℃,等待LC-MS檢測(cè)。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

        文章獲取各項(xiàng)數(shù)據(jù),統(tǒng)一使用軟件SPSS 21.0予以處理,并以t、P(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)完成檢驗(yàn)以及表示。P<0.05即差異有意義。

        2 結(jié)果

        與蓓薩羅丁相比,蓓薩羅丁固體分散體AUC0~t呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì),提升范圍為7 035.15~10 157.12 μg·L-1·h。經(jīng)t檢驗(yàn),AUC雖然呈現(xiàn)一定的增長(zhǎng)趨勢(shì),但是差異相對(duì)較小,這說明在藥物體外溶出度提升的情況下,藥物并不一定會(huì)呈現(xiàn)體內(nèi)吸收增強(qiáng)的現(xiàn)象。但是文章研究還發(fā)現(xiàn),蓓薩羅丁固體分散體給藥峰值時(shí)間得到顯著縮短,從7.32 h縮短為0.9 h,Cmax呈現(xiàn)增加趨勢(shì),具體增長(zhǎng)幅度為626.35~3 012.89 μg·L-1,同時(shí),MRT呈現(xiàn)下降趨勢(shì),下降幅度為11.32~6.31 h。這說明,針對(duì)化合物分子而言,胃腸道吸收參數(shù)主要與空間構(gòu)象、排列規(guī)律有關(guān)??傮w而言,蓓薩羅丁固體分散體在吸收特性方面改變顯著,在用藥后,能夠增加血藥濃度,提升治療效果。同時(shí),可進(jìn)一步對(duì)蓓薩羅丁展開深入研究,確保血藥濃度能夠得到有效控制。蓓薩羅丁固體分散體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表1所示。

        表1 蓓薩羅丁固體分散體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

        3 結(jié)語

        蓓薩羅丁研制單位為美國Ligand制藥公司,并于2000年上市,該藥物所有權(quán)目前屬于日本Eisai公司。經(jīng)口服方式使用藥物,可有效實(shí)現(xiàn)頑固性皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤治療,有利于緩解該類疾病患者皮膚癥狀[3]。蓓薩羅丁能夠與視黃酸類受體相結(jié)合,并通過激活視黃酸類受體,進(jìn)而控制細(xì)胞分化、控制細(xì)胞增生,可有效實(shí)現(xiàn)皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤治療,并且該藥物靶向性特點(diǎn),能夠進(jìn)一步減少藥物使用毒副作用,為患者生存質(zhì)量提供保障。

        固體分散體主要指通過將藥物以不同形態(tài)附著在固態(tài)載體物質(zhì)中,可有效形成相應(yīng)的分散體系,借助不同載體,能夠促進(jìn)藥物保持高度分散狀態(tài),并進(jìn)一步滿足不同臨床用藥需求。借助固體分散體,可有效提升難溶性藥物溶解效率,在改善藥物生物利用度方面優(yōu)勢(shì)顯著,并且能夠有效促進(jìn)藥物釋放控制。文章借助蓓薩羅丁、Pvp-K30,經(jīng)分子間相互作用,完成了相應(yīng)的制備工作,進(jìn)而形成蓓薩羅丁固體分散體,可利用X射線衍射,對(duì)其進(jìn)行表征。蓓薩羅丁固體分散體能夠有效對(duì)原有藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行改善,經(jīng)制備處理后,藥物生物利用度良好,組織含量也得到明顯提升。具體而言,文章使用檢測(cè)方法為L(zhǎng)C-MS檢測(cè),在線性良好方面優(yōu)勢(shì)顯著,具有較強(qiáng)的特異性以及精密度,檢測(cè)準(zhǔn)確性較高,能夠明確蓓薩羅丁、蓓薩羅丁固體分散體生物利用度,并具體獲取相應(yīng)的組織分布差異信息[4]。經(jīng)SD大鼠實(shí)驗(yàn),蓓薩羅丁固體分散體生物利用度顯著提升,并且因?yàn)檩硭_羅丁固體分散體在分子間排列順序方面出現(xiàn)變化,與原有藥物相比,其組織分布特征也發(fā)生了一定的變化,藥物組織含量得到明顯提升。文章研究表明,蓓薩羅丁固體分散體能夠有效改善蓓薩羅丁理化形式,使蓓薩羅丁晶體形式得到進(jìn)一步豐富。

        綜上所述,通過落實(shí)文章研究工作,在蓓薩羅丁晶型藥物研究方面具有關(guān)鍵性意義,可進(jìn)一步便于后續(xù)蓓薩羅丁測(cè)定工作的開展,并為驗(yàn)證蓓薩羅丁藥物的質(zhì)量和效用提供依據(jù)。在后續(xù)研究中,為深入探索蓓薩羅丁固體分散體,要求相關(guān)工作人員應(yīng)進(jìn)一步對(duì)蓓薩羅丁固體分散體分子間排列順序展開研究,并了解分散體粒徑特征,深入分析該藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異機(jī)制。

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