曲方圓(運(yùn)城護(hù)理職業(yè)學(xué)院，山西 運(yùn)城 044000)

0 引言

蓓薩羅丁屬于新型維甲酸類似物，能夠與維甲酸X受體進(jìn)行結(jié)合。蓓薩羅丁口服軟膠囊、外用凝膠劑已經(jīng)在1999年被批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤[1]。近年來，相關(guān)研究表明，蓓薩羅丁在癌癥治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)，主要可用于非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌等。另外，有學(xué)者經(jīng)研究后發(fā)現(xiàn)，通過將蓓薩羅丁應(yīng)用在AD大鼠中，可有效提升小鼠空間認(rèn)知，這說明該藥物具有保護(hù)腦卒中模型神經(jīng)的功效。同時(shí)，針對(duì)腦損傷模型，該學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，通過應(yīng)用蓓薩羅丁，能夠有效促進(jìn)神經(jīng)功能優(yōu)化，有利于對(duì)神經(jīng)毒性進(jìn)行抑制，在改善神經(jīng)元發(fā)育方面具有重要意義[2]。固體分散體主要指固態(tài)載體物質(zhì)中分布各類分子、微晶等狀態(tài)藥物最終形成的分散體系。通過借助不同性質(zhì)載體，確保藥物達(dá)到高度分散狀態(tài)，并滿足臨床實(shí)際用藥需求，在提升藥物生物利用度方面優(yōu)勢(shì)顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料

取100只SPF級(jí)大鼠作為研究對(duì)象，50只雌性，50只雄性。文章研究已經(jīng)過實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 儀器

文章研究使用儀器包括球磨機(jī)、粉末X射線衍射儀、紅外-近紅外光譜儀、溶出試驗(yàn)儀、高效液相色譜儀、單四級(jí)桿質(zhì)譜儀等。

1.2.2 試劑

BEX、PVP-30、熊果酸、乙腈、甲醇、氨水、純凈水等。

1.2.3 蓓薩羅丁固體分散體制備

蓓薩羅丁固體分散體輔料使用PVP-K30，要求工作人員應(yīng)做好相應(yīng)的篩選工作，保證PVP-K30無毒副作用，水溶性良好，并具有較高的穩(wěn)定性。在制備過程中，蓓薩羅丁、PVP-K30制備條件共包括4個(gè)，即5∶1、3∶1、3∶2、1∶1。在考慮多方面因素后，經(jīng)篩選，最終確定本文質(zhì)量比為1∶1，可有效提升工藝穩(wěn)定性，并進(jìn)一步減少制備消耗時(shí)間，有利于提升最終獲取的蓓薩羅丁固體分散體穩(wěn)定性。文章主要使用球磨法作為制備方法，具體操作如下：取1.5 g蓓薩羅丁以及1.5 g PVP-K30，經(jīng)混合處理后，放入到球磨機(jī)中，設(shè)置球磨機(jī)參數(shù)為400 r·min-1，共需要研磨6 h，在制備過程中，應(yīng)將球料比控制在5∶1，最終獲取到蓓薩羅丁固體分散體。

1.2.4 LC-MS檢測(cè)

文章使用色譜儀，并配套相應(yīng)的色譜柱，完成檢測(cè)工作。以乙腈作為流動(dòng)相，并保持0.3 mL·min-1的速度，進(jìn)行洗脫處理。取10 μL樣品進(jìn)樣量，將液相色譜儀與質(zhì)譜儀相連接，并啟動(dòng)負(fù)離子檢測(cè)模式，保持質(zhì)譜儀運(yùn)行。應(yīng)進(jìn)一步做好離子源參數(shù)控制，其中，噴霧器壓力、毛細(xì)管壓力、干燥器溫度、干燥氣流參數(shù)分別為0.241 MPa(35.0 psig)、3 kV、350 ℃、10.0 L·min-1。同時(shí)，還要進(jìn)一步控制蓓薩羅丁、IS荷質(zhì)比參數(shù)，要求應(yīng)保持在347、455，并對(duì)破碎電壓進(jìn)行優(yōu)化處理，確保優(yōu)化后的破碎電壓可達(dá)到130～140 V。

1.2.5 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

為有效保證生物樣品不受內(nèi)源性干擾影響，應(yīng)采取驗(yàn)證特異性處理。取空白血漿樣品共6個(gè)，保持其獨(dú)立狀態(tài)，檢測(cè)色譜圖，并在蓓薩羅丁、IS工作溶液色譜圖中加入該樣品，在大鼠給藥后，觀察血漿樣品色譜圖。借助標(biāo)準(zhǔn)曲線，獲取線性。經(jīng)加權(quán)最小二乘線性回歸，在標(biāo)準(zhǔn)曲線中，獲取峰面積比、蓓薩羅丁標(biāo)準(zhǔn)濃度。通過計(jì)算，標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)可滿足0.99要求。另外，應(yīng)合理控制信噪比，要求應(yīng)在10∶1以上，并進(jìn)一步對(duì)日內(nèi)、日間準(zhǔn)確度、精密度進(jìn)行控制，要求應(yīng)保持在20%以下。三個(gè)樣品每天共需要接受5次測(cè)定，得到相應(yīng)的日內(nèi)精準(zhǔn)度、精密度。

在樣品中，蓓薩羅丁峰面積值、上清液峰面積比值即為蓓薩羅丁回收率。而基質(zhì)效應(yīng)主要指蓓薩羅丁峰面積值、蓓薩羅丁流動(dòng)相溶解峰面積值比值，應(yīng)做好回收率、基質(zhì)效應(yīng)控制工作，具體要求控制范圍為100%±20%。取新鮮血漿樣品，將其放置在冰上，放置時(shí)間為6 h，將溫度控制在-40～25℃，對(duì)樣品進(jìn)行重復(fù)凍融處理，共需要經(jīng)歷3個(gè)循環(huán)，并將溫度調(diào)整至-40℃。在完成血漿樣品處理后，可將樣品放置在自動(dòng)進(jìn)樣器中，放置時(shí)間為24h，經(jīng)濃度檢測(cè)，對(duì)樣品穩(wěn)定性進(jìn)行稀釋。要求應(yīng)將樣品準(zhǔn)確度、精密度控制在15%上下。在整個(gè)處理過程中，樣品按照濃度分為低、中、高三種，共需要進(jìn)行5次處理分析。

取SD大鼠12只，按照隨機(jī)分組方式，對(duì)大鼠進(jìn)行分組處理，每組雌雄數(shù)量相等，不干涉大鼠飲水。但是在實(shí)驗(yàn)前12 h，需要對(duì)大鼠進(jìn)行禁食處理，并在給藥4 h后，正常喂食大鼠。兩組大鼠分別給藥蓓薩羅丁、蓓薩羅丁固體分散體，劑量為30 mg·kg-1，分別在給藥前后不同時(shí)間段內(nèi)，取大鼠眼底靜脈叢血，并在內(nèi)含肝素離心管中予以放置。經(jīng)10 min離心處理后，對(duì)血漿進(jìn)行儲(chǔ)存，并妥善放置，放置溫度為-40℃，等待LC-MS檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

文章獲取各項(xiàng)數(shù)據(jù)，統(tǒng)一使用軟件SPSS 21.0予以處理，并以t、P(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)完成檢驗(yàn)以及表示。P＜0.05即差異有意義。

2 結(jié)果

與蓓薩羅丁相比，蓓薩羅丁固體分散體AUC0～t呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，提升范圍為7 035.15～10 157.12 μg·L-1·h。經(jīng)t檢驗(yàn)，AUC雖然呈現(xiàn)一定的增長(zhǎng)趨勢(shì)，但是差異相對(duì)較小，這說明在藥物體外溶出度提升的情況下，藥物并不一定會(huì)呈現(xiàn)體內(nèi)吸收增強(qiáng)的現(xiàn)象。但是文章研究還發(fā)現(xiàn)，蓓薩羅丁固體分散體給藥峰值時(shí)間得到顯著縮短，從7.32 h縮短為0.9 h，Cmax呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，具體增長(zhǎng)幅度為626.35～3 012.89 μg·L-1，同時(shí)，MRT呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，下降幅度為11.32～6.31 h。這說明，針對(duì)化合物分子而言，胃腸道吸收參數(shù)主要與空間構(gòu)象、排列規(guī)律有關(guān)?？傮w而言，蓓薩羅丁固體分散體在吸收特性方面改變顯著，在用藥后，能夠增加血藥濃度，提升治療效果。同時(shí)，可進(jìn)一步對(duì)蓓薩羅丁展開深入研究，確保血藥濃度能夠得到有效控制。蓓薩羅丁固體分散體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表1所示。

表1 蓓薩羅丁固體分散體藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

3 結(jié)語

蓓薩羅丁研制單位為美國Ligand制藥公司，并于2000年上市，該藥物所有權(quán)目前屬于日本Eisai公司。經(jīng)口服方式使用藥物，可有效實(shí)現(xiàn)頑固性皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤治療，有利于緩解該類疾病患者皮膚癥狀[3]。蓓薩羅丁能夠與視黃酸類受體相結(jié)合，并通過激活視黃酸類受體，進(jìn)而控制細(xì)胞分化、控制細(xì)胞增生，可有效實(shí)現(xiàn)皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤治療，并且該藥物靶向性特點(diǎn)，能夠進(jìn)一步減少藥物使用毒副作用，為患者生存質(zhì)量提供保障。

固體分散體主要指通過將藥物以不同形態(tài)附著在固態(tài)載體物質(zhì)中，可有效形成相應(yīng)的分散體系，借助不同載體，能夠促進(jìn)藥物保持高度分散狀態(tài)，并進(jìn)一步滿足不同臨床用藥需求。借助固體分散體，可有效提升難溶性藥物溶解效率，在改善藥物生物利用度方面優(yōu)勢(shì)顯著，并且能夠有效促進(jìn)藥物釋放控制。文章借助蓓薩羅丁、Pvp-K30，經(jīng)分子間相互作用，完成了相應(yīng)的制備工作，進(jìn)而形成蓓薩羅丁固體分散體，可利用X射線衍射，對(duì)其進(jìn)行表征。蓓薩羅丁固體分散體能夠有效對(duì)原有藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行改善，經(jīng)制備處理后，藥物生物利用度良好，組織含量也得到明顯提升。具體而言，文章使用檢測(cè)方法為L(zhǎng)C-MS檢測(cè)，在線性良好方面優(yōu)勢(shì)顯著，具有較強(qiáng)的特異性以及精密度，檢測(cè)準(zhǔn)確性較高，能夠明確蓓薩羅丁、蓓薩羅丁固體分散體生物利用度，并具體獲取相應(yīng)的組織分布差異信息[4]。經(jīng)SD大鼠實(shí)驗(yàn)，蓓薩羅丁固體分散體生物利用度顯著提升，并且因?yàn)檩硭_羅丁固體分散體在分子間排列順序方面出現(xiàn)變化，與原有藥物相比，其組織分布特征也發(fā)生了一定的變化，藥物組織含量得到明顯提升。文章研究表明，蓓薩羅丁固體分散體能夠有效改善蓓薩羅丁理化形式，使蓓薩羅丁晶體形式得到進(jìn)一步豐富。

綜上所述，通過落實(shí)文章研究工作，在蓓薩羅丁晶型藥物研究方面具有關(guān)鍵性意義，可進(jìn)一步便于后續(xù)蓓薩羅丁測(cè)定工作的開展，并為驗(yàn)證蓓薩羅丁藥物的質(zhì)量和效用提供依據(jù)。在后續(xù)研究中，為深入探索蓓薩羅丁固體分散體，要求相關(guān)工作人員應(yīng)進(jìn)一步對(duì)蓓薩羅丁固體分散體分子間排列順序展開研究，并了解分散體粒徑特征，深入分析該藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異機(jī)制。