李 航 張 剛 譚 偉 韓寶帥 王建強(qiáng) 張 斌

1. 陜西省漢中市人民醫(yī)院泌尿外科（陜西漢中 723000）；2. 聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院泌尿外科（甘肅蘭州 730050）

早泄（Premature Ejaculation, PE）是射精障礙性疾病中最常見的類型，是泌尿男科的常見病，PE 患者常背負(fù)不同程度不良心理情緒負(fù)擔(dān)，對(duì)夫妻感情及家庭的和諧穩(wěn)定產(chǎn)生一定影響。隨著社會(huì)的發(fā)展，人們對(duì)高品質(zhì)生活質(zhì)量的追求，PE 問題與勃起功能障礙問題一樣[1,2]，日益受到人們關(guān)注，國外研究顯示PE 患病率為20-30%[3]，我國的一項(xiàng)研究顯示中國男性PE 患病率為25.8%[4]。PE 治療方法眾多，以口服藥物為主，主要改善陰道內(nèi)射精潛伏期（Intravaginal ejaculation incubation period,IELT），其中以5- 羥色胺再攝取抑制劑（Serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）為主要藥物，代表藥物是達(dá)泊西汀[5]，其可以幫助患者獲得更高的性滿意度。雖然SSRIs藥物具較好療效，但仍然有部分患者對(duì)按需單一使用達(dá)泊西汀的療效欠滿意[6]。針對(duì)這一問題，本次臨床研究中嘗試使用達(dá)泊西汀聯(lián)合舍曲林這一治療方案，即在隔日規(guī)律服用舍曲林的同時(shí)，再按需服用達(dá)泊西汀，現(xiàn)將具體臨床研究情況報(bào)告如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

本研究選擇2017 年04 月至2020 年04 月漢中市人民醫(yī)院、聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院門診就診106例早泄患者。剔除失防患者，最終收集到97 例有效病例。

（一）納入標(biāo)準(zhǔn)

中青年男性勃起功能正常，有正常、規(guī)律的性生活，有穩(wěn)定的性伴侶。生殖器正常?；颊咧橥鈪⒓颖敬窝芯俊Ｗ罱? 月內(nèi)未參加過其他任何醫(yī)學(xué)臨床研究。

（二）排除標(biāo)準(zhǔn)[7]

存在明顯的焦慮、抑郁等心理疾病的患者。有心血管、內(nèi)分泌疾病、生殖器官畸形患者，不能有效配合研究、容易失訪患者。兩組患者年齡，病程無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，（P＞0.01）,具有可比性。收集一般資料,剔除失訪和有其他相關(guān)疾病的患者，兩組患者年齡、病程比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 兩組間一般性資料比較（x±s）

二、研究方法

按照隨機(jī)原則搜集門診就診患者并分為2 組，治療 組41 例，平 均 年 齡（32.33±4.58） 歲，病 程（32.90±14.45）月，聯(lián)合用藥方案：隔日7:30-9:00 舍曲林50mg口服，性生活前1-3 小時(shí)加服達(dá)泊西汀30mg，持續(xù)8w；對(duì)照組56 例，平均年齡（32.07±5.29）歲，病程（33.6±14.58）月，按需服藥方案：性生活前1-3 小時(shí),口服達(dá)泊西汀30mg ,并飲水250ml。治療過程中，患者不接受其他任何對(duì)性功能有影響的治療包括心理治療、理療措施、使用中成藥或民族藥物。兩組患者均治療并隨訪8w，期間保持規(guī)律性生活，并評(píng)估療效。

三、評(píng)價(jià)指標(biāo)

使用男科指南推薦的療效評(píng)估方式[8-10]，對(duì)治療過程中的早泄變化情況進(jìn)行評(píng)分比較，得出不同方案的療效。并予以比較。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）進(jìn)行描述，統(tǒng)計(jì)推斷組間差異用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，兩組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)分析；計(jì)量資料、重復(fù)測(cè)量資料用重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)兩兩比較用LSD-t 法。以P＜0.05 為統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

結(jié) 果

106 例早泄患者中, 97 例患者獲得隨訪，其中聯(lián)合用藥治療組41 例，失訪4 例，失訪率9.7%。單一藥物治療組56 例，失訪5 例，失訪率8.9%。

一、療效評(píng)估

本臨床研究中采用IELT、PEP、PEDT 這三個(gè)國際通用的PE 評(píng)估指標(biāo)對(duì)治療效果進(jìn)行了評(píng)估檢測(cè)，結(jié)果顯示單用達(dá)泊西汀[23-25]、達(dá)泊西汀與舍曲林聯(lián)合應(yīng)用均有療效，其中采用聯(lián)合用藥方案的治療組中上述三個(gè)指標(biāo)的改變有著明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），提示治療組的臨床療效可能更佳。

二、兩組患者IELT 比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，治療后兩組間不同時(shí)間點(diǎn)IELT 比較，組間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=59.35，P＜0.001），且治療前兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后4w、治療后8w 均為聯(lián)合用藥組顯著優(yōu)于單一用藥組； 時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1132.64，P＜0.001），且治療后8w 顯著高于治療后4w 時(shí)間點(diǎn)和治療前； 時(shí)間和組間的交互效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=108.27，P＜0.001），且聯(lián)合用藥組的IELT 顯著優(yōu)于單一用藥組，見表2。

表2 兩組間不同時(shí)間點(diǎn)IELT 比較（x±s）

三、兩組患者PEP 評(píng)分比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間治療后不同時(shí)間點(diǎn)PEP 評(píng)分各指標(biāo)比較，組間效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），且治療前兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后4w、治療后8w 均為聯(lián)合用藥組顯著優(yōu)于單一用藥組；時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），且治療后8w 和治療后4w 優(yōu)于治療前；時(shí)間和組間的交互效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），且聯(lián)合用藥組的上升幅度大于單一用藥組，見表3。

表3 兩組間不同時(shí)間點(diǎn)PEP 評(píng)分比較（x±s）

四、兩組患者PEDT 評(píng)分比較

經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，兩組間不同時(shí)間點(diǎn)PEDT 評(píng)分各指標(biāo)比較，組間效應(yīng)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），且治療前兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后4w、治療后8w 均為單一用藥組顯著高于聯(lián)合用藥組；時(shí)間效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），且治療后8w顯著低于治療后4w 和治療前；時(shí)間和組間的交互效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），且聯(lián)合用藥組的下降幅度顯著大于單一用藥組，見表4。

表4 兩組間不同時(shí)間點(diǎn)PEDT 評(píng)分比較（x±s）

五、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，頭暈、口干、惡心、心悸、乏力各癥狀組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析整理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（%）進(jìn)行描述，統(tǒng)計(jì)推斷等級(jí)資料組間比較用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)； 符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）描述，組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)分析，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)分析。P＜0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。

表5 兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

討 論

早泄是泌尿男科門診的常見病。該類疾病患者人數(shù)有逐年增多的趨勢(shì)，說明人們對(duì)高質(zhì)量性生活的渴望[11-13]。對(duì)此，也對(duì)廣大泌尿男科醫(yī)生提出了更高的要求。對(duì)于早泄需要仔細(xì)分析病情，以制定合理的治療及隨訪方案，幫助患者更好的享受夫妻生活。早泄的實(shí)質(zhì)是缺乏延遲射精的能力, 并導(dǎo)致不良的性伴侶關(guān)系，影響本人的人格尊嚴(yán)和家庭和諧與穩(wěn)定。2013 年國際性病學(xué)會(huì)將PE 定義為 “射精總是或多數(shù)情況下在插入陰道內(nèi)1min 或1min 內(nèi)發(fā)生，插入陰道之后沒有延遲射精的能力，有消極的后果，如苦惱、痛苦、沮喪或逃避性生活等[14]。PE 病因復(fù)雜，可能是多種因素導(dǎo)致的疾病。目前解釋PE 的多種生物因素包括： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，陰莖頭敏感性過高，遺傳變異，勃起功能障礙與前列腺炎，甲狀腺疾病,心理因素等等[15]。早泄病因較多，但要確定具體的原因是困難的，既往提出的行為療法如:擠壓法、停- 動(dòng)法等,簡(jiǎn)單易行,但療效難以長(zhǎng)期維持,且患者很難長(zhǎng)期堅(jiān)持訓(xùn)練[16，17]?？诜幬锶匀籔E 治療的一線治療方法，最容易被患者接受并堅(jiān)持。

在眾多的口服藥物中，SSRIs 被經(jīng)常使用，該類藥物治療早泄的機(jī)制是： 高選擇性阻斷5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體，抑制5-HT 經(jīng)突觸前膜的再攝取，增加中樞內(nèi)5-HT 水平，從而提高5-HT 的神經(jīng)傳遞，突觸間隙高濃度的5-HT激活突觸后膜5-HT2c，發(fā)揮控制射精的作用，增強(qiáng)患者的射精控制能力，延遲射精，明顯提高了男性對(duì)性生活的滿意度[8,18,19]。鹽酸達(dá)泊西汀是該類專門用于治療早泄的藥物，吸收快，起效快，半衰期短，達(dá)峰時(shí)間約1.2 小時(shí)，根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，鹽酸達(dá)泊西汀為短效SSRIs制劑,可以滿足按需服用，并已被臨床廣泛使用[20-22]。但本次臨床研究中觀察到，仍有部分單純應(yīng)用該藥患者對(duì)療效不能完全滿意，若采用鹽酸達(dá)泊西汀一次加量至60mg 口服，部分患者頭暈等不良反應(yīng)明顯，甚至影響了正常的性生活。

在中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)達(dá)泊西汀治療PE 之前，選擇性5- 羥色胺再攝取抑制劑舍曲林常被超說明書使用治療PE。

因此我們嘗試聯(lián)合用藥來治療PE，并觀察其臨床療效和安全性。舍曲林口服后在4~8h 才達(dá)峰，半衰期約為26h。根據(jù)藥理作用, 舍曲林隔日口服50mg 同時(shí)性生活前1~3 小時(shí)加服達(dá)泊西汀30mg 這一方案，這兩種藥物的達(dá)峰和半衰期情況, 在藥代動(dòng)力學(xué)方面可以起到互補(bǔ)作用，將長(zhǎng)短效藥物治療作用疊加的同時(shí)不良反應(yīng)較低，患者耐受度好。因此，本次臨床研究中聯(lián)合用藥方案設(shè)定為隔日上午規(guī)律服用舍曲林50mg，然后再根據(jù)情況，按需性生活前1~3h 服用達(dá)泊西汀30mg。在早泄藥物研究中，常見的藥物不良反應(yīng)包含頭暈、口干、惡心、心悸和乏力，本次臨床研究中出現(xiàn)此反應(yīng)的比例為： 單獨(dú)用藥組為33.3%，聯(lián)合用藥組為43.3%，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度看，兩者副作用的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不良反應(yīng)會(huì)隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，多于1 周后逐漸消失，不需要特殊處理。

本臨床研究中采用IELT、PEP、PEDT 這三個(gè)國際通用的PE 評(píng)估指標(biāo)對(duì)治療效果進(jìn)行了評(píng)估檢測(cè)，結(jié)果顯示單用達(dá)泊西汀[23-25]、達(dá)泊西汀與舍曲林聯(lián)合應(yīng)用均有療效，其中采用聯(lián)合用藥方案的治療組中上述三個(gè)指標(biāo)的改變有著明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），提示治療組的臨床療效可能更佳，說明聯(lián)合用藥方案可以幫助PE 患者更好地完成性生活，延長(zhǎng)射精潛伏期，同時(shí)改善該類患者可能伴有的焦慮情緒，提升病患的自信，達(dá)成臨床治療目標(biāo)。

總之，隔日7:30-9:00 舍曲林50mg 口服、性生活前1-3 小時(shí)加服達(dá)泊西汀30mg、持續(xù)4~8w，這一長(zhǎng)短效藥物聯(lián)合使用方案治療早泄，無明顯增加臨床不良反應(yīng)，但臨床療效可靠，可以明顯改善患者性生活質(zhì)量，值得男科門診推廣應(yīng)用。

編者按：達(dá)泊西汀和舍曲林同屬于SSRIs，臨床實(shí)踐中，二者在治療早泄的療效和副作用方面存在差異，對(duì)于部分達(dá)泊西汀無效患者，舍曲林可能有效。在應(yīng)用這類藥物過程中，部分病例療效與劑量有關(guān)，但各自的副作用也呈現(xiàn)劑量依賴性。本文作者在聯(lián)合用藥方面進(jìn)行初步探索，進(jìn)一步必須明確聯(lián)合用藥的適應(yīng)證.必須指出的是，對(duì)于初診病人、單獨(dú)用藥效果明確的病人，顯然不適合聯(lián)合用藥。