彭子葉， 李佳昕， 李 文， 王西墨， 裴正存

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）的發(fā)病率和死亡率在我國呈上升趨勢[1]。在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中，85%以上由息肉發(fā)展為腺瘤，進而發(fā)展為腺癌，結(jié)直腸腺瘤（包括鋸齒狀腺瘤/息肉）是最主要的癌前病變形式，直徑大于2 cm的腺瘤有50%發(fā)生癌變的風險。內(nèi)鏡下摘除腺瘤可預防75%的結(jié)直腸癌，但摘除后仍有35～50%的復發(fā)率[2]。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)服用阿司匹林（Aspirin）能夠在一定程度上減少結(jié)直腸腺瘤的復發(fā)[3]，但阿司匹林的最佳服用劑量和用藥時長尚無一致性結(jié)論。本文列舉了部分可用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的中醫(yī)藥方，檢索了近5年研究阿司匹林與結(jié)直腸腺瘤復發(fā)關(guān)系的系統(tǒng)綜述和隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），分析并總結(jié)了阿司匹林用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的劑量、用藥時長以及潛在的不良事件風險。

1 結(jié)直腸癌

我國每年新增結(jié)直腸癌確診病例約52萬例，死亡病例約25萬例[4]，與結(jié)直腸癌發(fā)病相關(guān)的危險因素包括年齡和個人或家族史（結(jié)直腸癌、腺瘤性息肉、炎癥性腸病和遺傳性疾病等），以及飲食、體育活動、肥胖、吸煙等[5-7]。

結(jié)直腸癌病變往往始于黏膜表面異常的突出組織，并逐漸演變?yōu)槟[瘤前體病變(息肉)[8]，其按病理類型可分為腺瘤性息肉與非腺瘤性息肉，腺瘤性息肉被認為是結(jié)直腸癌癌前病變[9]。針對結(jié)腸癌的主要治療手段是手術(shù)切除，但術(shù)后仍有較高的復發(fā)率。Antonelli等[10]通過一項Meta分析得出，輕微病變結(jié)直腸癌內(nèi)鏡切除手術(shù)后的累計復發(fā)率和癌癥相關(guān)死亡率分別為1.2%和0.6%，而高危病變結(jié)直腸癌內(nèi)鏡切除手術(shù)后則升高至9.5%和3.8%結(jié)直腸腺瘤復發(fā)除與個人史、家族史、飲食模式、生活習慣相關(guān)外，炎癥也可能是另外一個潛在誘因[11]。目前，可以有效抑制結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的措施較少，多項臨床研究已表明阿司匹林對結(jié)直腸腺瘤復發(fā)有抑制作用，但其服用劑量、用藥時長及可能出現(xiàn)的不良事件還有待研究。

2 中醫(yī)預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的方法

中醫(yī)預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的治療方法可分為外治法與內(nèi)治法兩大類[12]。外治法主要包括灌腸法、灸法、埋線法等，療效可觀，不良反應小。內(nèi)治法是指使用中藥來預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)，本文檢索了近6年用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)并具有顯著作用的藥方，詳見表1。相關(guān)藥方可大致分為3大類，包括以脾胃虛弱，運化乏力為癥，擬方溫中健脾類；以腸道濕熱瘀阻，氣滯、血瘀、痰凝為癥，選方健脾消積清熱類；以及祛濕化濁類，主病機為脾虛濕蘊。所列每類藥方的具體方劑的組成既有相似之處，也有特異的組成成分，推薦臨床使用時根據(jù)患者病情進行辯證，選擇適宜的藥方，并調(diào)整用法用量。

表1 可用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的中醫(yī)藥方

3 阿司匹林

阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，能夠減少炎癥、疼痛以及預防血栓性心血管疾病。此外，臨床研究已證實阿司匹林具有抑制結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的效果，其作用機制尚不明確。阿司匹林對結(jié)直腸癌的化學預防作用可能與阿司匹林及其代謝物直接暴露于腸道組織有關(guān)[26]。低劑量阿司匹林和P2Y12拮抗劑可能通過靶向血小板抑制對癌變過程的促進減緩或預防癌癥的發(fā)展[27]，阿司匹林可能通過抑制血小板cox-1調(diào)節(jié)TXA2和PEG2的生物合成，降低血小板促進結(jié)腸癌細胞增殖的風險，并阻斷了血小板加速結(jié)腸癌細胞的轉(zhuǎn)移的潛在可能[28]。

服用阿司匹林可能會增加一些不良事件的發(fā)生風險，如胃腸出血、腦出血、腎臟功能衰竭等。García等[29]評估了1946年至2015年期間發(fā)表的觀察性研究，發(fā)現(xiàn)長期服用阿司匹林 (75～325 mg/d)的胃腸道出血或顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.48～3.64例/1000人年。

4 阿司匹林用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的效果分析

本文檢索并分析了近5年研究阿司匹林與結(jié)直腸腺瘤復發(fā)關(guān)系的系統(tǒng)綜述和RCT，同時納入了2012年、2014年、2015年發(fā)表的RCT各一篇，分析并總結(jié)了現(xiàn)有證據(jù)中阿司匹林用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的服用劑量，用藥時長，以及可能出現(xiàn)的不良事件。

4.1 阿司匹林與結(jié)直腸腺瘤復發(fā)風險 本文納入的文獻中，有3篇系統(tǒng)綜述報告了服用阿司匹林對于結(jié)直腸腺瘤復發(fā)相關(guān)性的研究結(jié)果，詳見表2?，F(xiàn)有研究證據(jù)表明，服用阿司匹林能夠顯著降低結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的風險，合并效應值Risk Ratio (RR)及其95%置信區(qū)間(Confidence Interval, CI) 分別為 0.83 (0.73, 0.94)，0.83 (0.72, 0.95)，0.75(0.68, 0.83)，效應值大小和方向一致。

表2 阿司匹林與結(jié)直腸腺瘤復發(fā)風險匯總

4.2 阿司匹林用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的服藥劑量 阿司匹林用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的服藥劑量的匯總詳見表3。從阿司匹林使用劑量上來看，現(xiàn)有證據(jù)均支持服用低劑量阿司匹林（≤160 mg/d）與減少腺瘤復發(fā)相關(guān)，其合并效應值（RR）的范圍在0.60～0.80之間，合并效應有統(tǒng)計學意義。同時，低劑量阿司匹林對于進展期腺瘤的保護作用不明確，合并 RR（95% CI）分別為 0.66（0.44, 0.99）和 0.63（0.37, 1.09）。服用高劑量阿司匹林（≥160 mg/d）與腺瘤復發(fā)的相關(guān)性無一致性結(jié)論，但在服用阿司匹林超過300 mg/d的情況下，可以發(fā)現(xiàn)大部分研究中阿司匹林對于腺瘤復發(fā)存在保護作用。Wang等[32]未詳細報告阿司匹林服藥劑量的亞組，其納入分析的劑量范圍為81-325mg/d，也發(fā)現(xiàn)了阿司匹林對腺瘤復發(fā)的保護作用。

表3 阿司匹林用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的服藥劑量匯總

4.3 阿司匹林用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的用藥時長 總體上，阿司匹林用藥時長不超過3年時，與結(jié)直腸腺瘤復發(fā)減少之間的關(guān)聯(lián)較為穩(wěn)定，阿司匹林對于腺瘤或者進展期腺瘤的復發(fā)均存在保護作用；當用藥時長大于3年，這一關(guān)聯(lián)在不同研究中存在明顯的差異，仍需更多研究進行驗證（詳見表4）。另外，在Wang的研究中，隨著用藥時長的增加，阿司匹林對于結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的保護效應的有逐漸減小的趨勢，無論是腺瘤還是進展期腺瘤，服藥1年、3年、超過3年時，其保護作用逐漸減弱，并最終失去統(tǒng)計學意義，但限于各個文獻的研究人群存在差異，以及研究數(shù)量的限制，本文未進行不同文獻間的橫向比較。

表4 阿司匹林用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的用藥時長匯總

4.4 規(guī)律服用阿司匹林對預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)的影響 除了分析阿司匹林的服用劑量及用藥時長以外，在研究阿司匹林與結(jié)直腸腺瘤復發(fā)相關(guān)性的研究中，應特別注意是否規(guī)律服藥對結(jié)果產(chǎn)生的影響。Veettil 等[30]的研究中，有4項研究進一步探索了停用阿司匹林后對復發(fā)性腺瘤發(fā)生率的影響，在部分隨訪結(jié)束后仍繼續(xù)服藥的患者中，規(guī)律服用低劑量（81 mg/d）阿司匹林（≥ 4天/周）對腺瘤復發(fā)有顯著抑制作用（RR = 0.62, 95% CI: 0.39,0.98），而不規(guī)律服用者（< 2天/周）則失去了保護效果（RR = 1.01,95% CI: 0.78 ,1.30）[34]，表明規(guī)律服用阿司匹林是保證其預防腺瘤復發(fā)效果的一個關(guān)鍵因素。

4.5 服用阿司匹林預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)相關(guān)不良事件 影響患者長期服用阿司匹林的一個重要因素是藥物存在引發(fā)出血的風險[37]，尤其是消化道和大腦的出血，一些臨床研究已發(fā)現(xiàn)出血的風險與阿司匹林使用的時間、劑量可能存在關(guān)系。Hull開展了一項為期12個月的隨機對照試驗[38]，探究二十碳五烯酸和阿司匹林單獨或合用對結(jié)直腸腺瘤息肉預防效果，在該研究中，作者將1年隨訪中安慰劑組和阿司匹林組發(fā)生的不良事件按嚴重程度分為四類（Mild，Moderate，Severe，Missing），阿司匹林組不良事件中Mild和Modera類型事件占93%，嚴重不良事件發(fā)生率為3%，而安慰劑組嚴重不良事件為2%，兩組間未見統(tǒng)計學差異。Veettil的研究中報告了出血、消化性潰瘍等不良事件，除阿司匹林組的卒中發(fā)生率高于對照組外[30]，其他不良事件的發(fā)生率相似，嚴重的不良事件不常見；Ma等人[31]的研究未發(fā)現(xiàn)阿司匹林與出血事件的相關(guān)性；Wang等[32]的研究中所有不良事件的合并RR及其95%CI為1.23(0.93, 1.63)，口服阿司匹林未增加不良事件的發(fā)生風險。Benamouzig等人持續(xù)4年的RCT發(fā)現(xiàn)阿司匹林組和安慰劑組均未發(fā)生大出血事件，有24例接受阿司匹林治療的患者出現(xiàn)輕微出血，安慰劑組為20例，兩組間不良事件的發(fā)生情況沒有顯著差異。

綜上，阿司匹林服用的不良事件發(fā)生情況與安慰劑組相似，權(quán)衡風險獲益情況后，可以用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)，但有明顯禁忌的患者應注意控制劑量和用藥時長。

5 展望

中醫(yī)藥在預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)方面具有可用的理法方藥，并具有證據(jù)支持的療效，但由于各藥方的組成和用法用量存在差異，無法直接對其效應值的大小及方向進行橫向比較，加之高質(zhì)量臨床研究的文獻證據(jù)較少，現(xiàn)階段也無法形成一致性結(jié)論，未來仍需開展更多臨床研究對上述藥方的療效進行驗證。

低劑量阿司匹林用于預防結(jié)直腸腺瘤復發(fā)有較為一致的證據(jù)支持，現(xiàn)有證據(jù)推薦服用劑量不超過160 mg/d，用藥時長不超過3年。為取得最佳保護效果，應堅持規(guī)律服藥，同時監(jiān)測藥物相關(guān)的不良事件。