朱紀(jì)燁,楊澤芳,張 紅

(1.湖南中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院,湖南 長(zhǎng)沙410007;2.新晃縣中醫(yī)院,湖南 懷化419200;3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腫瘤科,湖南 長(zhǎng)沙410007)

據(jù)GLOBOCAN(國(guó)際癌癥研究所)2018年的證據(jù)表 明,2018年中國(guó)新發(fā)癌癥4 285 033例,有2 865 174例癌癥患者死亡,其中肺癌發(fā)病數(shù)為77.4萬,死亡數(shù)為69.1萬,發(fā)病率與病死率在所有癌癥中分別為18.1%與24.1%,高居全國(guó)所有癌癥的首位[1]。惡性胸腔積液(MPE)是晚期肺癌最常見的并發(fā)癥之一,嚴(yán)重影響患者的呼吸功能與生活質(zhì)量,并可誘發(fā)呼吸、循環(huán)衰竭,對(duì)患者的預(yù)后十分不利[2]。胸腔閉式引流以及化療是當(dāng)前治療晚期肺癌合并MPE的主要方法,但其效果常常十分有限且容易復(fù)發(fā)。貝伐單抗是一種重組人源化VEGF單克隆抗體的靶向藥物,通過與內(nèi)源性VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體,能改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)功能,恢復(fù)血管結(jié)構(gòu)通透性,減少腫瘤組織間滲透壓,從而減少胸腔積液的形成[3]。目前已有研究表明其能延長(zhǎng)肺癌晚期患者的生存期。筆者在臨床腫瘤工作實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)葶藶大棗瀉肺湯加味對(duì)肺癌伴惡性胸腔積液患者頗有療效,故將葶藶大棗瀉肺湯加味聯(lián)合貝伐單抗胸腔注射治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象選擇2019年12月-2020年12月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科住院患者60例,按照隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組,每組30例。對(duì)照組:男17例,女13例;年齡49~73歲,平均年齡(58.12±5.78)歲;B超下胸腔積液深度6~10cm,平均(7.33±2.17)cm;KPS評(píng)分60~80分,平均評(píng)分(69.56±7.42)分;鱗癌16例,腺癌12例,鱗腺癌2例;低分化15例,中分化12例,高分化3例。治療組:男18例,女12例;年齡50~72歲,平均年齡(58.37±4.93)歲;B超下胸腔積液深度6~10cm,平均(7.24±2.49)cm;KPS評(píng)分60~80分,平均(67.22±6.38)分;鱗癌13例,腺癌16例,鱗腺癌1例;低分化10例,中分化12例,高分化8例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診為肺癌,同時(shí)經(jīng)影像學(xué)檢查明確存在可測(cè)量MPE。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理檢查,明確診斷為晚期肺癌;②經(jīng)影像學(xué)檢查明確存在可測(cè)量MPE;③年齡49~73歲;KPS評(píng)分≥60分;④每例觀察對(duì)象皆知悉此項(xiàng)研究詳情,且皆于《知情同意書》上簽字,同時(shí)得到醫(yī)院倫理委員會(huì)準(zhǔn)可;⑤心功能、肝腎功能、骨髓功能基本正常。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①大型外科手術(shù)或嚴(yán)重外科疾病;②伴有先天性心臟病、心腦血管疾病、腎病、肝病或血液型疾病;③出血性病史;④對(duì)本實(shí)驗(yàn)藥物過敏或無法耐受中藥湯劑治療者者;⑤有精神障礙或依從性較差;⑥存在其他部位惡性腫瘤者;⑦存在化療禁忌證者;⑧預(yù)期生存期<3個(gè)月者。

1.5 脫落/剔除標(biāo)準(zhǔn)

①觀察期間出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng);②依從性差,不能遵照醫(yī)囑完成治療;③因個(gè)人原因,要求終止治療的患者;或因其他原因影響觀察相關(guān)療效。

1.6 治療方法

1.6.1 對(duì)照組 西醫(yī)常規(guī)治療:密切觀察患者病情變化情況,給予利尿、止吐等常規(guī)對(duì)癥治療措施,經(jīng)B超定位后給予胸腔閉式引流排出積液(引流量≤1 000 m L/d),胸腔內(nèi)灌注貝伐單抗50mg/m2+10 m L生理鹽水,治療前取地塞米松10mg+利多卡因200mg胸腔內(nèi)注射,以止痛、抑制炎癥反應(yīng)及減輕過敏反應(yīng)。治療2周為1療程。治療期間對(duì)病人病情變化展開嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

1.6.2 觀察組 除了上述胸腔閉式引流及貝伐單抗藥物胸腔灌注治療,還增加口服葶藶大棗瀉肺湯加味治療,具體處方為:葶藶子30g,大棗10g,澤瀉10g,豬苓、白術(shù)、車前子(包煎)各15g,桂枝10g,黃芪、茯苓各30g,生甘草6g;若伴氣陰虛者加太子參15 g,陰虛燥熱者加黃柏10 g、黃芩10g,咳嗽氣逆者加桔梗6g、枳殼6g,便秘者加瓜蔞子30g。上述藥材每劑加水1 L,共煎取藥汁400 m L,1劑/d,早晚各200 m L溫服,共不間斷服用8周。

1.7 觀察指標(biāo)

治療后,對(duì)兩組臨床療效展開評(píng)估,并觀察比較兩組患者治療前后的近期客觀療效指標(biāo)、生活質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)(消化道反應(yīng),如惡心嘔吐、腹瀉等)、骨髓抑制、黏膜出血、胸腔置管口處延遲愈合)及中醫(yī)證候積分的變化情況?；颊呙?周進(jìn)行1次超聲檢查,測(cè)量胸腔積液量,用來評(píng)估近期臨床客觀療效。

1.8 近期療效指標(biāo)

在評(píng)估近期客觀療效上以WHO“實(shí)體瘤”相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合胸水情況進(jìn)行評(píng)價(jià),具體為:①CR(完全緩解):胸腔積液完全消失,且維持時(shí)間≥4周;②PR(部分緩解):胸腔積液減少>50%,且維持時(shí)間≥4周;③SD(穩(wěn)定):胸腔積液減少幅度未及50%,維持時(shí)間≥4周;④PD(進(jìn)展):胸水無減少或增加為進(jìn)展。局部控制率為“CR”“PR”“SD”3者例數(shù)總和在總例數(shù)中的占比。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià):評(píng)價(jià)所應(yīng)用的量表為全球通用KPS量表。KPS評(píng)分療效評(píng)定:①升高:對(duì)比未治療時(shí)與治療后,KPS評(píng)分上升≥10分;②穩(wěn)定:相比未治療時(shí),治療后KPS評(píng)分上升或降低未及10分;③下降:相比未治療時(shí),治療后KPS評(píng)分降低達(dá)10分及以上水平。

不良反應(yīng):觀察兩組患者發(fā)生消化道反應(yīng)(如惡心嘔吐、腹瀉等)、骨髓抑制、黏膜出血、胸腔置管口處延遲愈合等不良反應(yīng)的例數(shù)。

中醫(yī)證候積分:參考2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5],對(duì)主要癥狀(胸悶、胸痛、咳嗽、咯痰、喘促氣短)進(jìn)行半定量評(píng)分,按癥狀有無以及輕、中、重度分4級(jí),分別記以0、2、4、6分,具體實(shí)施方法如下:分別計(jì)算未治療時(shí)、治療后的癥狀總積分,積分比=[(未治療時(shí)評(píng)分-治療后評(píng)分)/未治療時(shí)評(píng)分]×100%,療效評(píng)定:①顯效:70%≤積分比<100%;②有效:積分比已達(dá)30%及以上水平,但未及70%;③無效:積分比<30%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所選用的統(tǒng)計(jì)工具為SPSS 21.0,計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的描述形式為“%”,采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量數(shù)據(jù)的描述形式為(±s),若滿足正態(tài)性和方差齊性,組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用成組t檢驗(yàn),不滿足則使用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

治療期間,60例患者依從性良好,未出現(xiàn)中斷用藥或脫離隨訪,未出現(xiàn)剔除及脫落病例。

2.1 近期客觀療效

治療后,觀察組近期客觀療效與對(duì)照組相比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者近期客觀療效比較 [n]

2.2 生活質(zhì)量評(píng)分

治療后兩組生活質(zhì)量評(píng)分較治療前均有明顯升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意(t=2.667,P=0.034<0.05);治療后兩組間比較,觀察組生活質(zhì)量改善優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.867,P=0.046<0.05)。見表2。

表2 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者治療前后PS評(píng)分比較 (±s,分)

表2 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者治療前后PS評(píng)分比較 (±s,分)

注:同組間與治療前比較,※P<0.05;與治療后對(duì)照組比較,▲P<0.05。

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2.3 不良反應(yīng)情況

治療后,不良反應(yīng)發(fā)生率觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組肺癌合并惡性胸腔積液不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n)

2.4 中醫(yī)證候積分

治療后,兩組中醫(yī)證候積分較治療前均有明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.539,P=0.021<0.05);治療后兩組間比較,觀察組中醫(yī)癥候積分下降優(yōu)于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.105,P=0.038<0.05)。見表4。

表4 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s,分)

表4 兩組肺癌合并惡性胸腔積液患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 (±s,分)

注:同組間與治療前比較,※P<0.05;與治療后對(duì)照組比較,▲P<0.05。

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3 討論

葶藶大棗瀉肺湯出自東漢名醫(yī)張仲景的《金匱要略》,方中以既可瀉肺降氣又可利水消腫的葶藶子為君藥,重用葶藶子達(dá)30 g;以可益氣固表、利水消腫的生黃芪為臣藥,配合茯苓、白術(shù)健脾利濕,三臣藥相合用,有固表益氣、健脾利濕之功效;以可通陽逐水的澤瀉,利水滲濕的豬苓、車前子,可溫陽化飲的桂枝及可補(bǔ)氣養(yǎng)血的大棗為佐藥,溫陽、補(bǔ)氣相合,可助君臣兩者達(dá)利水消腫之效;最后以炙甘草調(diào)和諸藥。全方以通利肺氣為主要治則,肺氣通利則痰水俱下,則喘可平,腫可退;但又恐其性猛力峻,故佐以大棗之甘溫安中而緩和藥力,使驅(qū)邪而不傷正。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),葶藶大棗瀉肺湯具有化痰、利尿、鎮(zhèn)靜、強(qiáng)心及抗腫瘤等現(xiàn)代藥理學(xué)作用,對(duì)肺癌及MPE附帶的各種癥狀具有良好的效果[2]。有研究表明,葶藶大棗瀉肺湯可減少惡性胸水的發(fā)生,抑制肺癌小鼠壁層胸膜水通道蛋白1的水平及其mRNA的表達(dá)[6],并可降低肺損傷患者細(xì)胞炎性因子水平[7],提高患者的生活質(zhì)量[8]。吳鉅凌等[9]研究發(fā)現(xiàn),通過將中藥龍葵葶藶湯應(yīng)用于肺癌惡性胸腔積液,結(jié)果顯示,龍葵葶藶湯可顯著的改善患者CD3+、CD4+、CD8+等水平,并可改善患者的臨床治療效果。而李秋薦等[2]的研究中,根據(jù)晚期肺癌合并MPE的臨床特點(diǎn),將葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術(shù)甘湯應(yīng)用于治療中,結(jié)果顯示:葶藶大棗瀉肺湯合苓桂術(shù)甘湯可明確改善晚期肺癌合并MPE患者的免疫系統(tǒng)功能狀態(tài),并可在一定程度上改善患者的臨床表現(xiàn)與生存質(zhì)量,恢復(fù)其部分肺功能,結(jié)果與吳鉅凌等所得結(jié)果相符。藥理研究表明,葶藶子有止咳平喘,消腫利尿,強(qiáng)心之效[10],在細(xì)胞試驗(yàn)中可抑制癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)[11];茯苓有利水滲濕、健脾之功效;而豬苓利水作用較茯苓更強(qiáng)?，F(xiàn)代研究表明,茯苓、豬苓利尿作用明確,同時(shí)其成分中的多種多糖類物質(zhì)有抗腫瘤、提高機(jī)體免疫力、抗炎等作用[12-13]。

本研究主要探討葶藶大棗瀉肺湯加味加味配合貝伐單抗治療肺癌惡性胸腔積液的臨床療效。結(jié)果顯示:兩組治療前PS評(píng)分、中醫(yī)證候積分相比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療后觀察組生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05),中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組(P<0.05),提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;且治療后觀察組局部控制率高于對(duì)照組(P<0.05),不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上,本研究初步表明,對(duì)肺癌合并惡性胸腔積液患者,葶藶大棗瀉肺湯加味聯(lián)合貝伐單抗療法,能使此類病人臨床表現(xiàn)得到改善,同時(shí)可促進(jìn)其生存質(zhì)量提升,減少諸多并發(fā)癥的發(fā)生。