劉承銘 龐 軍 胡文鈺 湯安英 吳 強(qiáng) 黃 晶 周 瑜 劉 微

1.貴州省人民醫(yī)院急診科，貴州貴陽 730000；2.貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽 730000；3.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州貴陽 730000

冠心病發(fā)生發(fā)展與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程相關(guān)，近年來已成為我國(guó)中老年人主要死亡原因之一。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）為冠心病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，Hcy 水平升高可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，加速冠心病發(fā)生發(fā)展[1]。亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是Hcy 代謝的關(guān)鍵酶，其基因缺陷或突變會(huì)導(dǎo)致甲硫氨酸代謝異常，Hcy 水平升高，增加冠心病發(fā)生發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。此外，MTHFR 基因缺陷或突變可導(dǎo)致機(jī)體生理過程如細(xì)胞周期調(diào)控紊亂，進(jìn)而引發(fā)其他疾病[2-3]。當(dāng)前MTHFR C677T C/T 是否與冠心病存在相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。本研究旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)中國(guó)人群MTHFR C677 基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①關(guān)于中國(guó)人群MTHFR C677T 基因多態(tài)性與冠心病關(guān)聯(lián)的病例對(duì)照研究。②研究對(duì)象為中國(guó)人群，民族不限。③同一人群研究，選用樣本量最大的文獻(xiàn)納入。④對(duì)照組基因型分布符合遺傳平衡定律。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①數(shù)據(jù)有缺失；②無法獲取基因型類別的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索

以“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、基因多態(tài)性、MTHFR C677T 基因”為主題詞，計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫（CNKI、VIP 和萬方數(shù)據(jù)庫），以“Coronary atherosclerotic heart disease（coronary heart disease）,gene polymorphism,MTHFR C677T gene”為主題詞檢索英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase、Cochrane 圖書館），并追索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫至2021 年2 月。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用科考蘭循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，關(guān)注對(duì)照組與病例組是否具有可比性，并且對(duì)照組的基因型分布應(yīng)該符合遺傳平衡定律。質(zhì)量評(píng)估中若出現(xiàn)意見不一致，由第三人參與討論并協(xié)助進(jìn)行評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman 5.0 軟件進(jìn)行meta 分析。計(jì)數(shù)資料以比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間表示。對(duì)各研究效應(yīng)量作異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P ＜0.1，I2≥50%，提示各研究間異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P ＞0.1，I2＜50%，提示各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得文獻(xiàn)402 篇，排除綜述、重復(fù)文獻(xiàn)，非人群文獻(xiàn)，不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)，最終納入8 篇文獻(xiàn)[5-12]。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)選擇流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的研究[5-12]基因型分布均符合哈迪-溫伯格定律。納入的8 篇文獻(xiàn)[5-12]共2412 例，包括冠心病組1501 例，正常組911 名，具體的基因型分布情況見表1。納入的8 篇文獻(xiàn)[5-12]數(shù)據(jù)完整，不存在其他偏倚。見表2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 meta 分析結(jié)果

2.2.1 MTHFR C677 CC 等位基因在正常組與冠心病組表達(dá)情況 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2＞50%，P ＜0.1，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。meta分析結(jié)果顯示：冠心病組MTHFR C677 CC 等位基因表達(dá)低于正常組（OR=1.59，95%CI：1.17～2.15，P=0.003）。見圖2。

圖2 正常組與冠心病組MTHFR C677 CC 等位基因表達(dá)比較森林圖

2.2.2 MTHFR C677 CT 等位基因在正常組與冠心病組表達(dá)情況 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2＜50%，P ＞0.1，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。meta 分析結(jié)果顯示：冠心病組MTHFR C677 CT 等位基因表達(dá)與正常組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.91，95%CI：0.76～1.09），P=0.30）。見圖3。

圖3 正常組與冠心病組MTHFR C677 CT 等位基因表達(dá)比較森林圖

2.2.3 MTHFR C677 TT 等位基因在正常組與冠心病組表達(dá)情況 異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2＜50%，P ＞0.1，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta 分析。meta 分析結(jié)果顯示：冠心病組MTHFR C677 TT 等位基因表達(dá)高于正常組（OR=0.64，95%CI：0.52～0.79，P ＜0.000 01）。見圖4。

圖4 正常組與冠心病組MTHFR C677 TT 等位基因表達(dá)比較森林圖

3 討論

冠心病的發(fā)病及進(jìn)展過程與多種基因相關(guān)，該領(lǐng)域的研究一直備受關(guān)注[13-22]。Hcy 是一種非必需氨基酸，其代謝的關(guān)鍵酶為MTHFR，MTHFR 基因位于染色體1p36.3，其組成包括11 個(gè)外顯子及10 個(gè)內(nèi)顯子，其突變位點(diǎn)以C677T 位點(diǎn)最為常見，為不完全顯性遺傳，其基因多態(tài)性與冠心病、高血壓發(fā)病相關(guān)。MTHFR基因有多種突變類型，其中臨床意義最大是在第677 個(gè)核苷酸位點(diǎn)上，以胸腺嘧啶替換了胞嘧啶，使丙氨酸變成纈氨酸，MTHFR C677 基因突變可促進(jìn)人體內(nèi)葉酸代謝障礙，進(jìn)一步促進(jìn)血管內(nèi)皮損害，促進(jìn)冠心病發(fā)生進(jìn)展。

MTHFR C677 基因與冠心病相關(guān)性具有地域、人群差異。Kucukhuseyin 等[23]研究提示，在土耳其194 例冠心病患者（合并或不合并糖尿?。┘?38 名健康者檢查中，合并糖尿病冠心病患者的MTHFR CC 基因型與體重指數(shù)升高相關(guān)。Ramkaran 等[24]研究提示，與健康的印度對(duì)照組比較，MTHFR 677T 變異與冠心病患者之間存在顯著相關(guān)性。在南非印第安人中，較高的MTHFR 677T 變異等位基因頻率可能是導(dǎo)致印第安人早年發(fā)生冠心病風(fēng)險(xiǎn)較高的一個(gè)因素。而阿根廷的Gariglio 等[1]研究報(bào)道了MTHFR 與冠心病弗雷明漢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的關(guān)聯(lián)，研究結(jié)果和本研究基本一致。

MTHFR C677 CC 等位基因在正常組與冠心病組表達(dá)情況異質(zhì)性較大，考慮與各研究納入人群地域、平均年齡、性別比例不同有關(guān)，由于CC 基因型表達(dá)比例較高，故受以上因素影響更為顯著，本研究提示MTHFR 基因C677T 突變可能與冠心病發(fā)病相關(guān)。

綜上，本研究結(jié)果提示，MTHFR C677T 基因表達(dá)與中國(guó)人群冠心病發(fā)病相關(guān)。由于納入研究質(zhì)量及例數(shù)有限，尚待進(jìn)一步大樣本、高質(zhì)量前瞻性研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。