【據(jù)Hepatology2021年4月報道】題：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激/微小RNA-26a負反饋調(diào)控回路調(diào)控非酒精性脂肪性肝病發(fā)生發(fā)展(作者 Xu HX等)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激是細胞應對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過載的適應性反應，廣泛參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，包括以肝細胞脂質(zhì)過度積累為典型特征的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，但內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的內(nèi)在調(diào)控機制目前尚不清楚。微小RNA(miRNA)在許多細胞應激反應中發(fā)揮重要功能，但其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激中的作用尚未系統(tǒng)研究。來自四川大學華西醫(yī)院生物治療國家重點實驗室/內(nèi)分泌代謝科的Xu等發(fā)現(xiàn)并鑒定了肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激/miR-26a負反饋調(diào)控回路在NAFLD中的功能與機制。

研究通過聯(lián)合運用miRNA點雜交與實時定量聚合酶鏈反應技術發(fā)現(xiàn)，肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激特異性誘導miR-26a表達。miR-26a表達上調(diào)對細胞回復內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激至關重要。在人肝癌細胞和小鼠原代肝細胞中，過表達miR-26a可顯著減輕化合物誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和棕櫚酸引起的脂質(zhì)積累，而敲除miR-26a呈相反效果。機制分析發(fā)現(xiàn)，miR-26a可直接靶向抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激通路的重要分子——真核翻譯起始因子2α(eIF2α)，從而減少蛋白質(zhì)的整體翻譯水平，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激。在NAFLD患者肝臟中miR-26a表達顯著降低，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激程度顯著升高。相應的是，小鼠肝細胞特異性過表達miR-26a可顯著緩解由高脂飲食誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和肝脂肪變性，而敲除miR-26a則加重高脂飲食引起的小鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、脂質(zhì)積累、炎癥以及脂肪變性。

研究表明，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的miR-26a表達上調(diào)是回復肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的重要調(diào)控因素，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激/miR-26a/eIF2α負反饋調(diào)控回路的鑒定為NAFLD治療提供了潛在新靶點和新思路。

摘譯自XU H,TIAN Y,TANG D,et al.An endoplasmic reticulum stress-microrna-26a feedback circuit in NAFLD[J].Hepatology,2021,73(4):1327-1345.DOI:10.1002/hep.31428.