徐 亮，李 萍，陳 林，宓余強(qiáng)

1 天津市第二人民醫(yī)院 天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所，天津 300192；2 天津醫(yī)科大學(xué)第二人民醫(yī)院 臨床學(xué)院，天津 300192

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常見(jiàn)的慢性肝病，疾病譜包括了非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。雖然HBV母嬰阻斷的普及和抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用使HBV感染率大幅下降，但現(xiàn)癥慢性HBV感染(chronic hepatitis B virus infection，CBI)在全球范圍內(nèi)仍是導(dǎo)致終末期肝病、肝硬化、HCC的重要病因。目前兩大肝病同時(shí)存在的情況非常普遍，并且越來(lái)越多的研究證實(shí)，NAFLD會(huì)增加CBI患者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并增加CBI患者心腦血管疾病、肝外腫瘤發(fā)生[1]，從而提升了CBI患者的全因死亡率。而及時(shí)、準(zhǔn)確的評(píng)估CBI重疊NAFLD患者肝脂肪變程度、炎癥、纖維化對(duì)指導(dǎo)臨床醫(yī)生制訂治療方案、預(yù)測(cè)臨床結(jié)局非常重要，肝組織病理檢查目前仍是金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性、昂貴、可及性差等原因限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。為了更好的了解CBI重疊NAFLD的流行病學(xué)、自然史、無(wú)創(chuàng)診斷及治療情況，現(xiàn)綜述了近期相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合本課題組近年開(kāi)展的工作，整理如下，以期對(duì)CBI重疊NAFLD的防治工作有所幫助。

1 CBI重疊NAFLD的流行病學(xué)

在全球范圍內(nèi)，NAFLD的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。在美國(guó)，NAFLD的患病率從2005年的15%上升到2017年的25%[2]。同樣，一項(xiàng)對(duì)來(lái)自亞洲的研究[3]顯示，NAFLD的患病率從2005年的25.3%上升到2017年的近34%。我國(guó)NAFLD患病率>25%，處于中上水平[4]。與此同時(shí)，CBI仍在世界范圍內(nèi)流行，全球有2.4億～3.5億人，我國(guó)一般人群HBsAg流行率為5%～6%，CBI約7000萬(wàn)例，所以重疊NAFLD在CBI流行地區(qū)很常見(jiàn)。Hui等[5]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，CBI重疊NAFLD率為25%～30%。Mak等[6]以CAP>248 dB/m為標(biāo)準(zhǔn)，在2370例CHB患者中NAFLD發(fā)病率為47.8%(1134/2370)。Shi等[7]2008年報(bào)道的肝組織病理診斷的CBI重疊NAFLD率為16%，朱月永教授團(tuán)隊(duì)[8]2016年報(bào)道的肝組織病理診斷的CBI重疊NAFLD率為30.9%，而宓余強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)[9-11]2009年、2015年、2017年對(duì)行肝組織病理證實(shí)的CBI重疊NAFLD率分別為33.4%、41.7%、37.4%，且肝脂肪變程度均以輕度為主。整體來(lái)看，NAFLD的高發(fā)提升了CBI重疊NAFLD的發(fā)病率，并且呈上升趨勢(shì)。

2 CBI重疊NAFLD的自然史

2.1 CBI與NAFLD的關(guān)系 CBI與脂肪肝的相互關(guān)系是近年學(xué)術(shù)界討論比較激烈的問(wèn)題，2009年宓余強(qiáng)等[9]對(duì)行肝組織病理檢查CBI患者的研究顯示HBV DNA水平似與肝脂肪變程度呈負(fù)相關(guān)，肝組織內(nèi)HBsAg、HBcAg的表達(dá)隨肝脂肪變的出現(xiàn)及加重呈下降趨勢(shì)，CBI重疊脂肪肝主要與代謝紊亂有關(guān)，橫斷面研究中未發(fā)現(xiàn)脂肪肝對(duì)CBI患者肝損傷有不良影響。而朱月永教授團(tuán)隊(duì)[8]的研究則提示脂肪肝不影響肝組織內(nèi)HBsAg、HBcAg的表達(dá)，但也發(fā)現(xiàn)隨著脂肪肝程度的加重，肝臟的炎癥活動(dòng)度分級(jí)及纖維化分期反而減輕。2017年韓國(guó)Joo等[12]開(kāi)展的一項(xiàng)納入83 339例進(jìn)行HBsAg血清學(xué)檢測(cè)且基線無(wú)NAFLD大樣本的隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò)最長(zhǎng)達(dá)12年的隨訪，在484 736.1人年的隨訪中，發(fā)現(xiàn)20 200人發(fā)生NAFLD，在校正了年齡、性別、隨訪時(shí)間、吸煙狀況、飲酒、鍛煉、教育水平和BMI的Cox回歸模型中，HBsAg陽(yáng)性和HBsAg陰性參與者之間的校正危險(xiǎn)比(HR)為0.83，提示CBI與NAFLD發(fā)病呈負(fù)相關(guān)。隨后Zhong等[13]的研究結(jié)果也顯示現(xiàn)癥HBV感染與低NAFLD發(fā)病率相關(guān)(OR=0.64)，Huang等[14]也發(fā)現(xiàn)HBV現(xiàn)癥感染組NAFLD患病率(29.9%)明顯低于既往HBV感染組(35.8%)和非HBV感染組(31.9%)，多因素分析顯示HBV現(xiàn)癥感染發(fā)生NAFLD的危險(xiǎn)較低(HR=0.717)。Zhu 等[15]對(duì)2393例成年CHB患者的隨訪研究顯示，4429人年中283人進(jìn)展為NAFLD，發(fā)病率為63.89/1000人年，CHB患者NAFLD的危險(xiǎn)因素為超重、肥胖和2型糖尿病，而HBV DNA水平與NAFLD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(HR=0.37)。

有研究[16]顯示脂聯(lián)素水平在CBI患者中顯著升高，并與HBV DNA水平呈正相關(guān)，其可能機(jī)制為HBV X蛋白具有促進(jìn)脂聯(lián)素表達(dá)的潛在作用[17]，而脂聯(lián)素與NAFLD負(fù)相關(guān)已成共識(shí)，所以認(rèn)為HBV通過(guò)提升脂聯(lián)素水平而降低了NAFLD發(fā)生。禁食可能會(huì)刺激HBV DNA在體內(nèi)復(fù)制，這主要依賴于過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α (peroxisomeproliferative activated receptor-γ activation of auxiliary factor 1Alpha，PGC-1α)活性的增加，而PGC-1α表達(dá)與NAFLD的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，因此PGC-1α可能是HBV與脂肪肝相互制約的一個(gè)機(jī)制[18]。也有研究認(rèn)為CBI可以誘發(fā)或促進(jìn)脂肪肝發(fā)生，HBV X蛋白通過(guò)激活SREBP1和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ)從而導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)合成增加[19]，通過(guò)抑制β1,4-n -乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶-Ⅲ介導(dǎo)的載脂蛋白B分泌作用導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)堆積[20]；另外，Wu等[21]在體外細(xì)胞系中的研究中證實(shí)HBV X蛋白通過(guò)提高肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白1的表達(dá)誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性。

雖然在基礎(chǔ)研究層面，CBI與脂肪肝之間的關(guān)系研究存在較多的爭(zhēng)議，但越來(lái)越多的臨床研究更傾向于CBI是降低脂肪肝發(fā)生的保護(hù)因素，但在分析其機(jī)制時(shí)，應(yīng)該考慮到CBI患者較無(wú)CBI人群更重視肝病的防治、以及可能具有更好的健康意識(shí)和健康生活習(xí)慣(如主被動(dòng)限酒)等。

2.2 CBI重疊NAFLD與肝損傷 Mak等[22]對(duì)330例ALT正常、低病毒血癥的患者進(jìn)行前瞻性隨訪研究，持續(xù)重度肝脂肪變性(hepatic steatosis，HS)(41%)和新發(fā)重度HS(35%)患者的肝纖維化進(jìn)展率最高，并且持續(xù)存在重度HS(CAP≥280 db/m)與3年后肝纖維化進(jìn)展密切相關(guān)。Karacaer等[23]發(fā)現(xiàn)重疊HS患者具有更明顯的肝纖維化(r=0.158，P=0.012)和更高的組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(r=0.137，P=0.029)。Choi等[24]將1089例CHB患者根據(jù)肝組織病理分為非NASH(n=904，83%)或NASH(n=185，17%)，進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)13年的隨訪，隨訪期間分別有52例(6%)和27例(15%)發(fā)生終點(diǎn)事件，在校正年齡、性別、血清HBeAg狀態(tài)和糖尿病的多因素分析中，NASH和進(jìn)展期肝纖維化與臨床結(jié)局事件顯著相關(guān)(HR=4.8，P<0.01)。研究認(rèn)為，重疊NASH是導(dǎo)致肝臟炎癥和肝纖維化進(jìn)展的第二次打擊，富含的脂質(zhì)可導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體和過(guò)氧化物酶體功能障礙，從而導(dǎo)致脂質(zhì)氧化應(yīng)激、脂肪酸毒性代謝物的產(chǎn)生和肝細(xì)胞損傷，而持續(xù)的慢性炎癥可激活肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積增多，促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展[25]。因此，CHB和NASH可以協(xié)同導(dǎo)致肝病進(jìn)展。與上述結(jié)論不同，Shi等[7]對(duì)260例CHB重疊NAFLD患者的研究提示存在脂肪肝者的炎癥和肝纖維化程度較無(wú)脂肪變性者輕，未發(fā)現(xiàn)HS與CHB患者疾病嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性，宓余強(qiáng)等橫斷面的研究[9]也得到了同樣的結(jié)論。這些差異可能與樣本量小、患者群體異質(zhì)性和研究設(shè)計(jì)的回顧性性質(zhì)等有關(guān)。甚至Con 等[26]數(shù)據(jù)顯示在660例CHB患者中26%重疊脂肪肝，在2～3年的隨訪中也未發(fā)現(xiàn)重疊的脂肪肝對(duì)肝硬度值(LSM)有升高作用。所以目前CBI重疊脂肪肝橫斷面研究多未提示脂肪肝對(duì)肝臟炎癥和纖維化有不良影響，而前瞻性隨訪研究中脂肪肝尤其NASH對(duì)CBI患者的肝臟炎癥、肝纖維化有加重作用，所以有待更多CBI重疊脂肪肝的前瞻性隨訪研究進(jìn)一步闡明。

2020年在全球范圍內(nèi)將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)[27]，本次更名不僅僅是名稱的改變，其定義也進(jìn)行了調(diào)整，有學(xué)者就此次更名針對(duì)CBI重疊脂肪肝帶來(lái)的影響進(jìn)行相關(guān)研究。Wang等[28]對(duì)417例經(jīng)肝組織病理證實(shí)存在MAFLD患者的研究結(jié)果顯示，HBV重疊MAFLD具有MAFLD相似的代謝特征，較單純MAFLD具有更低的肝脂肪變性分級(jí)，但炎癥和纖維化分級(jí)更高。Mak等[6]對(duì)1083例CHB重疊MAFLD患者以及51例CHB重疊NAFLD患者(但不符合MAFLD標(biāo)準(zhǔn))的臨床特征分析顯示，CHB重疊MAFLD較CHB重疊NAFLD的重度肝脂肪變性更多(62.0% vs 35.3%，P<0.001)、中位丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平更高(30 U/L vs 22 U/L，P=0.001)和更大比例的AF/肝硬化(22.6% vs 11.8%，P=0.043)。

2.3 CBI重疊NAFLD與HCC 越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到，代謝因素作為NAFLD的前奏，也參與了CHB中HCC的發(fā)生發(fā)展。胰島素抵抗和肥胖被認(rèn)為是CHB發(fā)生HCC的重要危險(xiǎn)因素[29]，Yu等[30]對(duì)1690例CHB患者的研究發(fā)現(xiàn)代謝因素與HCC呈正相關(guān)，具有3種或3種以上代謝危險(xiǎn)因素的人比無(wú)代謝危險(xiǎn)因素的人發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(HR=5.06)。Chen等[31]在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示肝細(xì)胞脂肪變性使細(xì)胞周期處于S期，促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的增殖和遷移。Chan 等[32]對(duì)270例CBI患者進(jìn)行回顧性研究，重疊脂肪肝107例(39.6%)，在平均隨訪79.9個(gè)月后，11例(4.1%)發(fā)生HCC，其中9例并發(fā)脂肪肝，通過(guò)多因素Cox回歸分析，重疊脂肪肝(HR=7.27，P=0.013)，年齡、肝硬化和APOC3 rs2854116 TC/CC基因型(HR=3.93，P=0.013)是預(yù)測(cè)HCC發(fā)展的獨(dú)立因素。Lee等[33]對(duì)321例CHB患者的研究顯示重疊NAFLD使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍。

也有研究[34]未提示CBI重疊脂肪肝與HCC相關(guān)。Lim 等的一項(xiàng)對(duì)289例肝組織病理證實(shí)的CHB患者進(jìn)行中位111.1個(gè)月的回顧性隨訪研究，其中185例(64.0%)存在脂肪肝，在隨訪中共有27例患者發(fā)展為HCC，其中21例存在脂肪肝，多因素Cox回歸分析顯示年齡和2型糖尿病(HR=2.69)與HCC發(fā)生相關(guān)，是發(fā)生HCC的重要危險(xiǎn)因素，而未發(fā)現(xiàn)脂肪肝與HCC發(fā)生有關(guān)。Yoon等[35]對(duì)338例CHB相關(guān)HCC患者行手術(shù)切除，196例(58.0%)重疊NAFLD，進(jìn)行中位時(shí)間74.9個(gè)月的隨訪，雖然結(jié)果提示重疊NAFLD的患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期無(wú)明顯變化(P=0.16)，總生存期更長(zhǎng)(P=0.004)。然而，在多變量Cox回歸分析中，重疊NAFLD的生存期獲益并不顯著(校正后的HR=0.94，P=0.84)。所以回顧性研究多數(shù)提示重疊脂肪肝會(huì)對(duì)HBV相關(guān)HCC發(fā)生有促進(jìn)作用，但尚需更多前瞻性隨訪研究證實(shí)。

2.4 CBI重疊NAFLD與全因死亡 Cheng等[36]對(duì)1466例CHB患者進(jìn)行前瞻性研究，平均隨訪(88±20)個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并代謝綜合征患者發(fā)生心血管事件的累積概率高于無(wú)代謝綜合征患者(8.0% vs 2.1%，P<0.001)，但僅LSM>8.0 kPa而非代謝綜合征是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Peleg等[37]對(duì)524例初治CHB患者進(jìn)行6年的回顧性隨訪研究，結(jié)果顯示合并肝脂肪變患者全因死亡率和癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍(HR=4.35，P<0.001)。NAFLD與心血管事件、全因死亡等代謝相關(guān)事件的關(guān)系已被證實(shí)，而CBI合并脂肪肝此方面相關(guān)研究尚少，有待更多基礎(chǔ)研究、回顧性及前瞻性隨訪研究以闡明。

3 CHB重疊NAFLD的無(wú)創(chuàng)診斷

3.1 脂肪肝無(wú)創(chuàng)診斷 血清學(xué)診斷模型包括脂肪肝指數(shù)、肝脂肪變性指數(shù)、NAFLD肝脂肪分?jǐn)?shù)、Steato test、NAFLD Ridge評(píng)分對(duì)脂肪肝均具有較好的診斷價(jià)值，其中脂肪肝指數(shù)、NAFLD肝脂肪分?jǐn)?shù)臨床較易開(kāi)展，且診斷效能較佳，但在CHB重疊NAFLD中研究較少[38]。

超聲是臨床上診斷脂肪肝最為常用的方法，在一項(xiàng)由Mottin等[39]進(jìn)行的研究中，以肝活檢為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)一組病態(tài)肥胖患者進(jìn)行脂肪肝超聲檢測(cè)，其靈敏度和特異度分別只有49%和75%。而近年在臨床逐漸普及的FibroScan實(shí)施受控衰竭參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)對(duì)脂肪肝的診斷價(jià)值已得到廣泛認(rèn)可。Mi等[10]對(duì)340例行肝組織病理檢查的CHB患者同時(shí)進(jìn)行CAP檢測(cè)，結(jié)果顯示CAP檢測(cè)不同級(jí)別脂肪變性的cut-off值分別為：224 dB/m ≥S1、236 dB/m ≥S2、285 dB/m ≥S3，AUC分別為0.81、0.90、0.97。Karlas 等[40]納入了包括CBI、HCV感染及NAFLD等2735例患者，進(jìn)行個(gè)體病例數(shù)據(jù)(Meta分析，結(jié)果顯示CAP在NAFLD患者中診斷S1、S2的界值高于CBI等肝病，所以建議在解釋CAP時(shí)應(yīng)結(jié)合病因因素。Xu等[11]研究還發(fā)現(xiàn)CAP相對(duì)超聲存在對(duì)脂肪肝高估的問(wèn)題(30.5% vs 12.4%)。

有學(xué)者對(duì)CAP技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)以提高對(duì)脂肪肝的診斷效能。Fujiwara等[41]在LOGIQ E9 XD clear 2.0超聲(GE Healthcare，USA)上使用C1-6-D相控陣探頭(頻率：4 MHz)進(jìn)行超聲引導(dǎo)衰減參數(shù)檢測(cè)，超聲引導(dǎo)衰減參數(shù)對(duì)S1(5%～33%)、S2(33%～66%)、S3(>66%)肝脂肪變性診斷ROC曲線下面積(AUC)分別達(dá)0.900、0.950和0.959，相比之下CAP的AUC分別為0.829、0.841和0.817。另一項(xiàng)采用衰減成像模式的研究[42]顯示診斷S1、S2、S3級(jí)肝脂肪變性的AUC分別為0.85、0.91、0.91。Ren等[43]對(duì)具有肝組織病理的203例CHB患者，使用基于超聲新開(kāi)發(fā)的Hepatus(LFP5-1U，邁瑞，Re 6S，China)3.5 MHz相控陣探頭測(cè)量LiSA，與FibroScan M探頭(Echosens 502，法國(guó))檢測(cè)的CAP相比，LiSA對(duì)≥10%脂肪變性的診斷能力明顯優(yōu)于CAP(AUC:0.859 vs 0.801，P=0.048)。

Bohte等[44]對(duì)46項(xiàng)研究的Meta分析顯示各種影像學(xué)方法對(duì)脂肪肝診斷的敏感度分別為73.3%～90.5%(US)、46.1%～72.0%(CT)、82.0%～97.4%(MRI)和72.7%～88.5%(1H-MRS)，特異度分別為69.6%～85.2%(US)、88.1%～94.6%(CT)、76.1%～95.3%(MRI)和92.0%～95.7%(1H-MRS)，所有亞組MRI和1H-MRS的整體表現(xiàn)均優(yōu)于US和CT，由于CT具有輻射暴露，所以近年應(yīng)用CT診斷脂肪肝的研究較少。基于磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(magnetic resonance imaging-proton density fat fraction，MRI-PDFF)是利用甘油三酯特異性信號(hào)強(qiáng)度[45]，可以定量測(cè)定甘油三酯中流動(dòng)質(zhì)子的密度與甘油三酯和流動(dòng)水中流動(dòng)質(zhì)子的總密度之比，以此來(lái)確定肝內(nèi)脂肪含量，MRI-PDFF在所有肝脂肪變分級(jí)的AUC和準(zhǔn)確性方面都優(yōu)于CAP。然而，MRI-PDFF由于成本較高、設(shè)備可及性差等原因不適合臨床常規(guī)開(kāi)展，多用于科研工作。

3.2 肝臟炎癥無(wú)創(chuàng)診斷 CBI重疊NAFLD時(shí)的肝臟炎癥鑒別診斷是一項(xiàng)臨床難題。Liang等[46]在一項(xiàng)64例CHB患者的小樣本研究中，利用CK-18 M30、CAP、空腹血糖、HBV DNA水平建立的診斷慢性乙型肝炎NASH的logistic回歸模型，預(yù)測(cè)NASH的AUC為0.961，敏感度為100%，特異度為80.6%。Yang等[47]應(yīng)用超高效液相色譜法測(cè)定CHB患者中有無(wú)NASH的脂質(zhì)組學(xué)特征，血清不飽和甘油三酯在NASH受試者中顯著增加(OR=3.215)，與組織學(xué)活性呈正相關(guān)(r=0.501，P<0.001)。徐亮等[48]建立的CBI合并NASH的診斷公式：0.02×受控衰減指數(shù)+0.584×白細(xì)胞/109+0.587×反應(yīng)性氧化物(ROS)-10.982，AUC為0.896，靈敏度97.1%，特異度71.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值64.2%，陰性預(yù)測(cè)值97.9%。Zhang等[49]應(yīng)用miRNAs來(lái)區(qū)分CHB重疊脂肪肝時(shí)的炎癥，發(fā)現(xiàn)NASH較CHB具有較高水平的miRNA-122、-638、-572和-575，以及較低水平的miRNA-744。在另一項(xiàng)研究中，Liu等[50]的研究發(fā)現(xiàn)miR-34a對(duì)NASH(AUC=0.811)的診斷價(jià)值優(yōu)于ALT、CK-18 M30/M65、FIB-4和APRI。CK-18 M30、ROS、miRNAs在臨床上未開(kāi)展或不常規(guī)開(kāi)展，且準(zhǔn)確性、最佳截?cái)嘀档葐?wèn)題還有待進(jìn)一步確定，所以肝組織病理仍是判斷炎癥損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷 Li等[51]對(duì)131例CHB重疊脂肪肝患者的研究，以肝組織病理為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估無(wú)創(chuàng)血清診斷模型對(duì)肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中預(yù)測(cè)顯著肝纖維化，GGT/PLT比值(GPR)的AUC高于APRI(0.86 vs 0.75，P=0.001)和FIB-4(0.86 vs 0.66，P<0.001)；預(yù)測(cè)嚴(yán)重纖維化，GGT/PLT tt值(GPR)的AUC也高于APRI(0.89 vs 0.77，P=0.002)和FIB-4(0.89 vs 0.72，P=0.001)。Zhang等[52]的研究顯示瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transcient elastography，TE)和GPR在預(yù)測(cè)肝硬化方面表現(xiàn)出色，TE的AUC優(yōu)于GPR(0.95 vs 0.85，P=0.039)，且使用GPR和TE的兩步方法可進(jìn)一步優(yōu)化CBI重疊NAFLD患者肝硬化的評(píng)估效果。Xu等[53]的研究顯示CAP增加了CHB顯著肝纖維化的假陽(yáng)性率，而其團(tuán)隊(duì)建立的模型公式Fibro-NAFLD=3.88-1.10×(男=1)-0.01-CAP+0.20×LSM-0.03×Alb-0.08×WBC)可以提高LSM對(duì)CHB重疊NAFLD顯著肝纖維化的診斷效能(0.765 vs 0.711)。Shen等[54]研究顯示中重度脂肪變性增加了無(wú)明顯纖維化CHB患者的LSM，CAP≥268 dB/M對(duì)LSM排除顯著肝纖維化沒(méi)有影響，但對(duì)納入顯著纖維化的LSM值有輕微影響。

二維剪切波成像技術(shù)、聲輻射力沖擊成像在NAFLD患者或CHB患者中均表現(xiàn)出較好肝纖維化評(píng)估作用，但在CHB重疊脂肪肝患者中的應(yīng)用數(shù)據(jù)尚少。磁共振彈性成像對(duì)于檢測(cè)進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化具有非常高的準(zhǔn)確性，可不受BMI、病因等因素影響，與TE相比磁共振彈性成像在肝纖維化分期和判斷有無(wú)肝纖維化方面更準(zhǔn)確[55]。

4 CBI重疊NAFLD的臨床管理

雖然脂肪肝對(duì)CHB患者抗HBV治療療效的影響仍有爭(zhēng)議，但積極控制脂肪肝，對(duì)防治脂肪肝相關(guān)糖尿病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化，以及由此所致的心腦血管疾病有重要意義，另外積極控制脂肪肝還對(duì)減少肝外腫瘤、慢性腎損傷等有積極意義。所以對(duì)于CBI重疊脂肪肝患者，應(yīng)建議改變不良生活方式，對(duì)于存在肥胖或隱性肥胖者適當(dāng)控制體質(zhì)量、降低體脂、糾正肌少癥，必要時(shí)給予降脂、改善胰島素抵抗、降糖、保肝等藥物治療，以減少CBI重疊脂肪肝的全因死亡率。

CBI重疊脂肪肝的治療包括CBI的治療和脂肪肝的治療，首先對(duì)于符合抗HBV治療指征的CHB應(yīng)積極進(jìn)行抗HBV治療。有報(bào)道稱肝細(xì)胞脂肪堆積會(huì)減少肝細(xì)胞和治療藥物之間的接觸面積，從而降低恩替卡韋或替諾福韋的生物利用度，而在真實(shí)世界中的研究報(bào)道不一。Kim等[56]對(duì)334例初始應(yīng)用恩替卡韋或替諾福韋CHB患者的研究，根據(jù)CAP>238 dB/m分為重疊脂肪肝組和無(wú)脂肪肝組，發(fā)現(xiàn)在HBeAg陽(yáng)性CHB患者中，CAP與HBeAg清除率和完全病毒學(xué)應(yīng)答呈負(fù)相關(guān)。Zhu等[57]研究顯示NAFLD不影響恩替卡韋治療CHB患者的長(zhǎng)期總病毒學(xué)應(yīng)答率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，但可降低長(zhǎng)期生化應(yīng)答率。Gong等[58]研究顯示96周時(shí)，無(wú)肝脂肪變性CHB患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答高于肝脂肪變性患者，且多因素分析顯示持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答與脂肪變性獨(dú)立相關(guān)。也有與此不同的觀點(diǎn)，Chen等[59]回顧性研究了HBeAg陽(yáng)性接受肝活檢和NAs單藥治療的196例CHB患者，在54.9個(gè)月的隨訪中未發(fā)現(xiàn)HS對(duì)HBeAg血清清除率存在顯著影響；Li等[60]對(duì)555例CHB患者的回顧性研究，在長(zhǎng)達(dá)60個(gè)月的隨訪中，重疊脂肪肝與無(wú)脂肪肝的完全病毒學(xué)應(yīng)答(complete viral suppression，CVS)(86% vs 88%)和生化學(xué)應(yīng)答(biochemical response，BR)(38% vs 41%)率相似(P>0.05)，而NAFLD患者的CVS+BR累積發(fā)生率高于非NAFLD患者(32.5% vs 22.8%，P=0.03)，但在多因素分析中，NAFLD并非CVS和/或BR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

5 小結(jié)

CBI重疊脂肪肝在近期一段時(shí)間內(nèi)仍是我國(guó)、乃至世界范圍內(nèi)的一個(gè)重要健康問(wèn)題，HBV與脂肪肝的關(guān)系仍有爭(zhēng)論，在探討其機(jī)制時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到CBI人群與普通人群生活方式、健康理念等方面的差異；雖然脂肪肝對(duì)抗HBV治療療效的影響存在爭(zhēng)議，但尚無(wú)研究認(rèn)為減輕脂肪肝對(duì)抗HBV治療有不良影響，且積極治療脂肪肝會(huì)減少脂肪肝相關(guān)疾病如糖尿病、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化等的發(fā)生，還會(huì)降低CHB患者HCC的發(fā)生率及全因死亡率，所以重視CBI患者脂肪肝的防治意義重大。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：徐亮起草并書(shū)寫(xiě)文章；宓余強(qiáng)設(shè)計(jì)文章思路并進(jìn)行文稿審改；李萍參與文獻(xiàn)分析；陳林參與文獻(xiàn)檢索。